Взаємодія лікарських речовин

Взаємодiя лiкарських речовин МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ’Я УКРАЇНИ ДВНЗ «ІВАНО-ФРАНКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ» Кафедра фармацiї НА ТЕМУ: ВЗАЄМОДІЯ ЛІКАРСЬКИХ РЕЧОВИН фармацевтичного факультету заочної форми навчання за Науковий керiвник: Кандидат фармацевтичних наук, доцент Івано-Франкiвськ 2010 ПЛАН 1 Типи взаємодiї лiкарських речовин 2 Комбiнована дiя лiкарських речовин 3 Взаємодiя органiзму та лiкiв: системна протидiя Висновки 1 Т У клiнiчнiй практицi часто використовують комбiновану дiю лiкарських речовин, призначають на прийом декiлька препаратiв. При цьому лiкарськi речовини можуть взаємодiяти одна з одною, змiнюючи вираження i характер основного ефекту. Типи взаємодiї лiкарських речовин - фiзико-хiмiчна, фармацевтична i фармакологiчна. Фiзико-хiмiчна взаємодiя - безпосередня взаємодiя мiж лiкарськими речовинами, що мають хiмiчну або фiзичну природу (фiзична - адсорбцiя; хiмiчна - молекули лiкарської речовини реагують мiж собою, утворюючи новi речовини, нетоксичнi). Реакцiї хiмiчної взаємодiї - окислення, нейтралiзацiя, замiщення. компонентiв сумiшi i настають такi змiни, в результатi яких препарат стає непридатним для лiкування. При цьому лiкувальна активнiсть препаратiв зменшується або повнiстю зникає. Фармацевтична несумiснiсть лiкарських препаратiв може бути пов'язана з хiмiчними, фiзичними та фiзико-хiмiчними властивостями речовин. Фармакологiчна взаємодiя лiкарських речовин. Розрiзняють фармакокiнетичний i фармакодинамiчний тип взаємодiї. Фармакокiнетичний тип взаємодiї - змiна фармакокiнетики однiєї лiкарської речовини у присутностi iншої. Змiни можуть вiдбуватись на рiзних етапах: а) на етапi всмоктування лiкарських речовин, проникнення лiкiв може змiнюватись з рiзних причин. Так, у шлунково-кишковому трактi можливе зв'язування лiкiв адсорбуючими речовинами (активоване вугiлля, бiла глина) або анiонообмiнними смолами, з утворенням при цьому вiдповiдних сполук або комплексiв (антибiотики тетрациклiнового ряду з iонами залiза, кальцiю, магнiю). Така взаємодiя запобiгає всмоктуванню лiкарських речовин i вiдповiдно зменшує їх дiю. На всмоктування лiкарських речовин у шлунково-кишковому трактi впливає його функцiональний стан. При пiдвищенiй перистальтицi кишечника зменшується всмоктування речовин i навпаки. Призначаючи препарати, можна впливати на функцiональний стан. Так, холiномiметики пiдвищують перистальтику кишечника i тим самим знижують всмоктування серцевих глiкозидiв, тодi як холiноблокатори зменшують перистальтику i сприяють всмоктуванню. Пригнiчення активностi ферментiв також може впливати на всмоктування лiкарських речовин. Так, дифенiн блокує фолатдекон'югазу i порушує всмоктування фолiєвої кислоти, що може призвести до її недостатностi в органiзмi. Деякi лiкарськi речовини (альмагель) утворюють шар на поверхнi слизової оболонки шлунка, що може зменшувати всмоктування лiкiв; б) на етапi транспорту бiлками кровi. В цьому випадку одна речовина витiсняє iншу з тих же мiсць зв'язування з альбумiнами кровi. Наприклад, протизапальнi засоби - (бутадiон, iндометацин) вивiльняють iз комплексу з бiлками кровi антикоагулянти непрямої дiї (кумарини), це пiдвищує концентрацiю вiльних антикоагулянтiв i може спричинити кровотечу. Бутадiон i салiцилати збiльшують концентрацiю в кровi вiльних гiпоглiкемiчних засобiв (бутамiд) i можуть викликати гiпоглiкемiчну кому; в) на етапi бiотрансформацiї. Є препарати, якi пiдвищують (iндукують) активнiсть мiкросомальних ферментiв печiнки (фенобарбiтал, грiзеофульвiн, дифенiн), на фонi дiї цих речовин бiотрансформацiя багатьох препаратiв протiкає бiльш iнтенсивно, i це знижує вираженiсть i тривалiсть ефекту; i видiляються нирками. Фармакодинамiчний тип взаємодiї вiдображає взаємовплив лiкарських речовин, якi основанi на особливостях їх фармакодинамiки - локалiзацiї i механiзмовi дiї, а також їх головних ефектiв. Якщо взаємодiя вiдбувається на рiвнi рецепторiв, то вона в переважно стосується агонiстiв та антагонiстiв рiзних типiв рецепторiв. При цьому одна речовина може посилювати або послаблювати дiю iншої. Здатнiсть однiєї речовини посилювати дiю iншої називають синергiзмом, а зменшувати ефекти - антагонiзмом. Хiмiчна i фiзико-хiмiчна взаємодiя лiкарських речовин у середовищах органiзму найчастiше всього використовується при передозуваннi або гострому отруєннi. Властивостi адсорбуючих засобiв сповiльнювати всмоктування лiкарських речовин iз кишечника i зменшують токсичнi ефекти. При передозуваннi гепарином призначають його антагонiст - протамiну сульфат, який iнактивує гепарин за рахунок електростатичної взаємодiї з ним. 2 Комбiнована дiя лiкарських речовин явище синергiзмом. При комбiнованому введеннi препаратiв синергiстiв фармакологiчнi ефекти їх можуть проявлятися у двох видах. Синергiзм - збiльшення ефекту при одночаснiй взаємодiї лiкарських речовин. За локалiзацiєю дiї є такi варiанти синергiзму: а) прямий (адитивний) - обидвi речовини мають спiльну мiшень, наприклад, активний центр рецептора (адреналiн i мезатон; ефiр i хлороформ); За величиною ефекту - сумацiя i потенцiювання. При сумацiї величина ефекту при одночаснiй дiї двох i бiльше речовин дорiвнює сумi ефектiв, якi викликає кожна речовина при введеннi окремо у тiй же дозi. При потенцiюваннi величина ефекту при одночасному введеннi препаратiв бiльша за суму ефектiв кожної лiкарської речовини окремо взятої (ефiр+хлороформ, амiназин+ефiр). За спектром дiї синергiзм може бути повним (коли речовина вiдтворює всi ефекти iншої) або частковим (коли лiкарська речовина викликає тiльки частину ефектiв, якi мають мiсце при введеннi iншої речовини). Антагонiзм - зменшення ефекту при одночаснiй дiї двох або бiльше речовин. За локалiзацiєю дiї є такi варiанти антагонiзму: а) повний - речовина зменшує всi ефекти iншої (магнiю сульфат i кальцiю хлорид); б) частковий - у присутностi лiкарської речовини зменшуються деякi ефекти iншої речовини, а величина деяких з них не змiнюється (морфiн i атропiн - на дихальний центр прямо протилежний ефект, i водночас за дiєю на гладкi м'язи вони є синергiстами). Антагонiзм може бути рiвноважний - при взаємодiї двох речовин, що мають спiльну мiшень i однакову спорiдненiсть до неї. У цьому випадку переважає дiя тiєї речовини, концентрацiя котрої бiльша. Змiнюючи спiввiдношення концентрацiй, можна досягти переваги дiї однiєї або iншої лiкарської речовини. Нерiвноважний антагонiзм - коли дiя однiєї речовини переважає дiю iншої. Збiльшення концентрацiї лiкарської речовини не приводить до повного вiдновлення її дiї. та розподiлом лiкарських речовин по тканинах i органах. Тривалiсть ефекту зумовлена швидкiстю iнактивацiї та видiлення речовин. Дiя лiкарських речовин залежить вiд фiзичного стану органiзму, хiмiчної будови i дози препарату, шляху введення, вiку, статi. Сполуки, якi легко розчиняються у водi, швидше всмоктуються i проявляють свою дiю швидше. Спиртовi розчини всмоктуються швидше нiж воднi або олiйнi. Характер дiї лiкарських речовин значною мiрою залежить вiд хiмiчної будови. Так, похiднi барбiтурової кислоти пригнiчують активнiсть центральної нервової системи. Встановлено, що iз збiльшенням кiлькостi вуглецевих атомiв у радикалi барбiтурової кислоти зростає сила, але зменшується тривалiсть дiї. Фармакологiчна речовина - хiмiчна сполука або сума речовин, одержана в результатi хiмiчного синтезу чи добута з природних об'єктiв, а також нове сполучення вiдомих речовин, що мають певну фармакологiчну дiю. Вплив лiкарської речовин - залежить вiд дози. Так, екстракт ревеню в малих дозах дiє як в'яжучий засiб i застосовується при проносах, у великих дозах дiє як проносний - застосовують при запорах. Фармакологiчний бум сьогодення вивiв проблему взаємодiї органiзму хворого та лiкарського засобу на чiльне мiсце. Незважаючи на постiйне зростання вживання медикаментiв, рiвень смертностi вiд хронiчних хвороб не зменшився. Бiльш того, структура продажу медикаментiв не вiдповiдає структурi смертностi та захворюваностi. Обiг лiкарських засобiв характеризується нерацiональним використанням лiкiв та виробiв медичного призначення, полiпрагмазiєю, порушенням етапностi рацiональної фармакотерапiї, обмеженим впливом лiкаря на призначення лiкiв, впливом на призначення фармацевтичних компанiй з агресивною маркетинговою полiтикою. За визначенням ВООЗ, «рацiональне застосування лiкарського засобу означає, що пацiєнт отримує його вiдповiдно до клiнiчної необхiдностi, у дозi, яка вiдповiдає iндивiдуальним потребам, впродовж адекватного перiоду часу при мiнiмальнiй вартостi препарату для пацiєнта та суспiльства». на препарати погано описанi, рiдко враховуються, а лiкарi мають недостатньо знань та розумiння ефектiв фармакотерапiї. Бiля витокiв першого цiлiсного формулювання проблеми взаємодiї органiзму та лiкарського засобу стояв проф. С. Ф. Олiйник (1918-1992 рр.), який розглядав органiзм людини як вiдокремлену вiдкриту систему, що захищає себе шляхом протидiї зовнiшнiм впливам. Вiдносно органiзму кожен медикамент виступає зовнiшнiм фактором порушення рiвноваги. У вiдповiдь в органiзмi виникають сили чи процеси протидiї препарату, причому за законами системи у рiвновазi (Ле Шательє) цi сили випереджають чи навiть перевищують ефект препарату. Крiм того, спостерiгається збiльшення активностi факторiв, якi попередньо дiяли у тому ж напрямку, що i заблокований медичним засобом ефект чи структура. Власними експериментальними дослiдженнями доведено, що медикаменти рiзних груп є додатковим фактором зовнiшнього впливу: їх застосування призводило до зменшення частоти розвитку сприятливих типiв загальних адаптацiйних реакцiй. Дистрес-реакцiї (неповноцiнна адаптацiя та переактивацiя) спостерiгались лише у тварин, якi приймали лiки, i зовсiм не виявлялись у iнтактних тварин контрольної групи. Протидiя зовнiшньому медикаментозному впливу здiйснюється органiзмом на всiх рiвнях (органiзменному, системному, органному, клiтинному, субклiтинному, генному). Протидiя порушувальному зовнiшньому впливу препарату починається одночасно з проявами його активностi та має здатнiсть кумулюватись, за рахунок чого є можливiсть її виявляти. Проте часто поступова реакцiя функцiональної протидiї маскується первинним (бажаним) ефектом засобу та виявляється вже тодi, коли дiя засобу наближається до завершення або закiнчується курс лiкування. Протидiя органiзму описана як синдром толерантностi (резистентностi) або феномен вислизання – зменшення активностi дiї препарату. Коли ж лiкарський засiб перестає дiяти, така протидiя проявляється як синдром вiдмiни, феномен рикошету, феномен вiддачi – повернення ефекту, на який вiдбувалась дiя, подеколи ще вище вихiдного рiвня. ефекту (повне звикання) у 10-15% хворих, погiршенням лiкувального ефекту (часткове звикання) у 60-70%, збереженням ефекту препарату лише у 10-15% пацiєнтiв. Це наводить на думку про роль генних механiзмiв у розвитку толерантностi. Однак питання ще потребує дослiджень. Толерантнiсть – зменшення тривалостi та вираженостi ефекту препарату за умов регулярного його застосування або потреба у збiльшеннi дози для досягнення того ж самого ефекту. Феномен толерантностi (резистентностi, вислизання) описаний для рiзних за механiзмами дiї препаратiв: нiтратiв, β-блокаторiв, iнгiбiторiв ангiотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), аспiрину, тiєнопiридинових антитромбоцитарних засобiв, адреномiметикiв, резерпiну, наркотичних анальгетикiв. За механiзмом формування толерантнiсть може бути хибна (диспозицiйна) та iстинна (функцiональна, клiтинна). Диспозицiйна толерантнiсть є наслiдком змiни фармакокiнетики лiкарського засобу, його резорбцiї, розподiлу, бiотрансформацiї чи екскрецiї. У цьому випадку дiя препарату у стабiльнiй постiйнiй дозi буде супроводжуватись поступовим зниженням його концентрацiї у бiологiчнiй мiшенi. Істинна толерантнiсть виникає внаслiдок функцiональної модифiкацiї структур органiзму, змiни селективностi рецепторiв, ефекторних систем та адаптацiї клiтин до iнших умов внутрiшнього середовища. Виникнення толерантностi можливе за одним чи одночасно декiлькома механiзмами. Послаблення резорбцiї виникає внаслiдок змiн властивостей тканин-бар’єрiв (шкiра, слизова оболонка шлунково-кишкового тракту чи дихальних шляхiв). виступає активатором iндукцiї синтезу бiлкiв-ензимiв, якi вiдповiдають за активний транспорт у печiнцi. Неспецифiчний характер прискорення ниркового виведення препаратiв з кислотними властивостями при їх повторному введеннi описаний для пенiцилiну. Цей самий ефект зумовлює перехресну толерантнiсть до сульфаметоксипiридазину, параамiногiпурової кислоти, пробенециду. Кiлькiснi та якiснi змiни бiологiчних мiшеней та ефекторних клiтин зумовлюють бiльшiсть випадкiв толерантностi та включають збiльшення чи зменшення кiлькостi специфiчних рецепторiв на поверхнi клiтин, змiну їх просторової структури, змiну реактивностi клiтинних пiдсистем, якi забезпечують ефекти. Так, тривале застосування β-агонiстiв супроводжується зменшенням чутливостi адренорецепторiв та їх кiлькостi (на 22% за умови двотижневого курсу сальбутамолу). Важливо, що такий процес залежить вiд типу ефекторних клiтин: десенситизацiя рецепторiв лiмфоцитiв та тканинних базофiлiв суттєво перевищує таку ж у клiтинах гладеньких м’язiв бронхiв. Бiльш того, виникає змiна не тiльки рецепторного апарату, який є точкою прикладення дiї препарату. Описано, що кiлькiсть адренорецепторiв на клiтинах змiнюється не тiльки при iнкубацiї з симпатоагонiстами чи адреноблокаторами, але також з ІАПФ та колхiцином. Каптоприл збiльшував щiльнiсть β-адренорецепторiв на кардiомiоцитах та посилював вiдповiдь на iзопротеренол. Інкубацiя культури клiтин з теофiлiном привела до зменшення експресiї β-адренорецепторiв на клiтинах гладеньких м’язiв, але не ендотелiю. Наведенi факти показують, що протидiя органiзму лiкам стає непередбачуваною та вкрай складною за умов одночасного застосування декiлькох лiкарських засобiв, що часто спостерiгається у хворих з хронiчною кардiологiчною патологiєю. Одним з механiзмiв протидiї органiзму та лiкарського засобу є iмунний: синтез антитiл, якi зв’язують та елiмiнують медикамент. Слiд згадати, що протидiя органiзму може виходити за рамки захисту сталостi системи, ставати неконтрольованою та безпосередньо пошкоджувати власний органiзм, що стає пусковою ланкою автоiмунних процесiв. Окремим механiзмом розвитку толерантностi до деяких лiкарських засобiв є виснаження запасiв нейромедiаторiв внаслiдок тривалого впливу синаптично активних засобiв (ефедрин, iншi адреномiметики, резерпiн). Класичним прикладом феномену толерантностi органiзму до препаратiв є толерантнiсть до нiтратiв, вiдома з кiнця ХІХ ст. Феномен толерантностi до нiтратiв тим бiльше виражений, чим тривалiше пiдтримується концентрацiя препарату в органiзмi. Толерантнiсть часто виникає лише пiсля декiлькох тижнiв чи мiсяцiв застосування засобу. Тому пiд час призначення трансдермальних форм, якi забезпечують стабiльну концентрацiю нiтрату впродовж доби, звикання може наступати досить швидко. Подiбне спостерiгається при призначеннi нiтратiв короткої чи помiрно пролонгованої дiї декiлька разiв на добу. Крiм того, ефект толерантностi до нiтратiв може розвиватись за типом тахiфiлаксiї, коли вже за 10-12 годин пiсля початку внутрiшньовенного введення спостерiгається зменшення ефекту препарату. Толерантнiсть до нiтратiв має зворотний характер, пiсля вiдмiни препарату досить швидко вiдновлюється чутливiсть до нього. Це враховується при обґрунтуваннi методу переривчастого призначення. Існує декiлька гiпотез механiзму розвитку толерантностi до нiтратiв, жодна з яких повнiстю не пояснює феномен. В основi метаболiчної гiпотези лежать зменшення внутрiшньоклiтинного вмiсту сульфгiдрильних груп, якi необхiднi для перетворення нiтратiв в активну форму – оксид азоту, та зменшення швидкостi бiоконверсiї нiтратiв. Гiпотеза нейрогормональної активацiї побудована на тому, що тривалий прийом нiтратiв стимулює ендогеннi вазоконстрикторнi реакцiї органiзму, якi проявляються як псевдотолерантнiсть впродовж першої доби у вiдповiдь на пiдвищення активностi ренiну плазми та збiльшення внутрiшньосудинного об’єму або як вiдтермiнована iстинна толерантнiсть на 2-3 добу внаслiдок збiльшення чутливостi вен та привiдних артерiй до вазоконстрикцiї за участю протеїнкiнази С та зростання концентрацiї супероксиду в судиннiй стiнцi. Пiдвищений вмiст супероксиду може призводити до iнактивацiї оксиду азоту, гальмування базальної активностi гуанiлциклази, стимуляцiї вивiльнення вазоконстрикторних простагландинiв (PGF2a ) та тромбоксанiв (ТХА2 ), парадоксальному посиленню агрегацiї тромбоцитiв. Запропонованi шляхи запобiгання толерантностi до нiтратiв не дозволяють повнiстю вирiшити цю проблему. В клiнiчнiй практицi досить часто спостерiгається феномен аспiринорезистентностi, вiдомий з кiнця ХХ ст., надiйних тестiв для дiагностики якого дотепер немає. Бiльш влучним термiном для цього феномену вважається «недостатнiсть аспiрину». За даними лiтератури, у 5-40% пацiєнтiв вiдсутнiй ефект аспiрину, що проявляється повторними серцево-судинними подiями. Подiбна резистентнiсть описана також до тiєнопiридину клопiдогрелю (частота випадкiв становить 8-30%). Аспiринорезистентнiсть частiше виникає в жiнок, частота її зростає з вiком, у курцiв, за умов високих значень холестерину кровi та високих фiзичних навантажень, а також при одночасному застосуваннi з iншими нестероїдними протизапальними препаратами. Механiзми розвитку резистентностi до аспiрину остаточно не окресленi. Видiляють рiзнi типи аспiринорезистентностi: фармакокiнетична (зумовлює пригнiчення тромбоцитарного тромбоксану in vivo, але не in vitro), фармакодинамiчна (пригнiчення тромбоксану in vivo та in vitro), псевдорезистентна (тромбоксанонезалежна активацiя тромбоцитiв). Феномен резистентностi до клопiдогрелю тiсно корелює з певними параметрами вуглеводного обмiну: iнсулiнорезистентнiстю та рiвнем глiкозильованого гемоглобiну. Останнi публiкацiї вказують на можливi механiзми формування резистентностi до клопiдогрелю: пiдвищення реактивностi тромбоцитiв; збiльшення кiлькостi тромбоцитiв за рахунок альтернативних шляхiв їх активацiї. Одним зi шляхiв подолання резистентностi до антитромбоцитарних препаратiв вважалось одночасне призначення декiлькох засобiв, хоча це також не вирiшило проблему. Половина пацiєнтiв iз аспiринорезистентнiстю виявилась резистентною i до клопiдогрелю. Дослiдження SYNERGY (New Strategy of Enoxаparin Revascularisation and Glycoprotein IIb/IIIa Inhibitors) показало, що у пацiєнтiв iз високим ризиком розвитку гострого коронарного синдрому (ГКС), незважаючи на потрiйну терапiю аспiрином, клопiдогрелем i блокаторами GР IIb/IIIa рецепторiв, розвивались рецидиви iнфаркту впродовж 100 днiв. Проявом толерантностi до лiкарського засобу є вiдомий феномен вислизання, описаний для ІАПФ у 90-х роках ХХ ст., при якому спостерiгається зменшення ефективностi лiкування з часом. Однак механiзми феномену вислизання ІАПФ дотепер не окресленi, хоча вiдомо, що у їх реалiзацiї беруть участь ендотелiн, антидiуретичний гормон, калiй, магнiй, гiстамiн, кортикотропiн. Синдром вiдмiни виникає як вiдповiдь органiзму на припинення (завершення лiкування) чи послаблення дiї препарату (зменшення дози, короткочасна перерва) та проявляється ознаками погiршення перебiгу хвороби. Важливо, що бiльшiсть препаратiв, якi викликають толерантнiсть, також викликають синдром вiдмiни. Це дозволяє припускати, що у їх основi лежать однаковi механiзми, а обидва феномени є фазами одного й того ж процесу – протидiї органiзму лiкарському засобу. погiршення самопочуття хворого, почащення чи появу нападiв стенокардiї (до розвитку ГКС), зменшення толерантностi до фiзичного навантаження. Такi змiни можуть виникати у перiоди короткочасної вiдсутностi препарату в органiзмi, зокрема, на фонi переривчастої схеми застосування або навiть пiсля разового прийому. Цей синдром часто спостерiгається при застосуваннi трансдермальних форм чи при проведеннi iнтенсивної терапiї. Описано виникнення синдрому рикошету через 5-6 годин пiсля разового застосування перорального нiтроглiцерину. Отже, виникає протирiччя в рекомендацiях стосовно терапiї нiтратами: для запобiгання розвитку толерантностi до препарату рекомендованi переривчастi курси лiкування, якi можуть викликати синдром рикошету. Важливо, що синдром рикошету не виникає пiсля iзосорбiду динiтрату та iзосорбiду мононiтрату помiрно пролонгованої та значно пролонгованої дiї, що пояснюється повiльним зменшенням концентрацiї цих препаратiв. Тому цi лiкарськi засоби можна призначати переривчастими курсами. Добре вiдомий синдром вiдмiни i для β-блокаторiв. Вiн проявляється у 10-50% хворих на 2-10 добу пiсля раптового припинення терапiї β-блокаторами, характеризується загостренням iшемiчної хвороби серця (до ГКС) та вираженим пiдвищенням артерiального тиску, суправентрикулярними та шлуночковими аритмiями, iнодi з загрозою фiбриляцiї шлуночкiв та раптової серцевої смертi. Безпечнiшими є засоби тривалої дiї (бiсопролол). За потреби у вiдмiнi β-блокатора дозу знижують поступово (удвiчi протягом 3-5днiв). У хворих з високим артерiальним тиском та/або iшемiчною хворобою серця припинення застосування блокаторiв Са2+ Синдром вiдмiни спостерiгається i пiсля застосування антикоагулянтiв та антитромбоцитарних препаратiв. Пiсля терапiї нефракцiонованим гепарином та низькомолекулярними гепаринами (еноксапарин, дальтепарин) виявляється реактивацiя процесiв тромбоутворення, що призводить до збiльшення частоти тромботичних ускладнень впродовж першої доби пiсля вiдмiни. Запропонованi шляхи профiлактики на сьогоднi є недостатньо ефективними. Синдром рикошету описаний також для iнших препаратiв: iнгаляцiйних симпатомiметикiв внаслiдок накопичення метаболiтiв медикаменту; сечогiнних засобiв (iз розвитком анурiї); iнгiбiторiв протонної помпи та блокаторiв Н2 -гiстамiнорецепторiв внаслiдок пiдвищення рiвня гастрину, гiстамiну; психотропних препаратiв (антидепресантiв, снодiйних, наркотичних анальгетикiв); гормональних засобiв (системних та топiчних глюкокортикостероїдiв, тироксину, пероральних контрацептивiв). У свiтлi концепцiї системної протидiї органiзму лiкарським засобам необхiдна змiна фiлософiї медикаментозного лiкування та пошук iнших пiдходiв до лiкування цiлої низки хвороб, передовсiм, iшемiчної хвороби серця та артерiальної гiпертензiї. Адже перелiк препаратiв, терапiя якими супроводжується толерантнiстю чи синдромом вiдмiни, включає практично усi групи засобiв, що зараз використовуються в кардiологiї. Виникає риторичне питання: чи не з протидiєю органiзму лiкам пов’язана така недостатня ефективнiсть лiкування та профiлактики серцево-судинних подiй? Необхiдно активiзувати зусилля науковцiв у вивченнi системних реакцiй органiзму на окремi лiкарськi засоби та їх комбiнацiї. Тiльки знання та розумiння ефектiв протидiї дозволить зменшити прояви наслiдку закону Мерфi для лiкарiв: «Кожне лiкування породжує новi проблеми». 4 Вплив навколишнього середовища на взаємодiю органiзму i лiкарської речовини склад повiтря, йонiзуюче випромiнювання, забруднення ґрунту, води, характер харчування, вживання алкоголю, тютюну, нервово-психiчне навантаження тощо) у момент або незадовго до застосування лiкарського засобу. Внутрiшнi чинники - це складнi компенсаторнi реакцiї органiзму у вiдповiдь на змiну навколишнього середовища. За природних умов вiдбувається, як правило, коливання багатьох параметрiв. Наприклад, пiд час пiднiмання вгору поряд зi зменшенням вмiсту кисню в повiтрi пiдвищується рiвень йонiзуючого випромiнювання, знижується атмосферний тиск, температура повiтря, змiнюється вологiсть повiтря тощо. Вiд iнтенсивностi впливу кожного чинника навколишнього середовища значною мiрою залежить реакцiя органiзму на рiзнi подразнення, у тому числi на лiкарськi речовини. У бiльшостi випадкiв наслiдком зовнiшнiх i внутрiшнiх змiн є порушення як фармакокiнетики (транспорт, тривалiсть циркуляцiї в кровi, розподiл в органах, бiотрансформацiя, елiмiнацiя), так i фармакодинамiки лiкарських речовин, у зв'язку з чим їх фармакологiчна активнiсть може в кiлька разiв знижуватись або пiдвищуватись. Однiєю з перших реагує на зовнiшнi впливи нервова система. Тому дiя невротропних засобiв модулюється. На фонi стресу часто посилюється, ослаблюється або спотворюється фармакодинамiка й багатьох iнших лiкарських речовин. Наприклад, одноразова тригодинна вiбрацiя не тiльки пiдвищує чутливiсть органiзму деяких тварин (щурiв, собак) до наркозу ефiром, а й зумовлює тривалi змiни умовнорефлекторної дiяльностi пiсля їх пробудження. В умовах стресу знижується протиаритмiчна активнiсть хiнiдину. У клiнiчнiй практицi важливо враховувати вплив температурного чинника на фармакодинамiку лiкарських речовин, особливо коли це стосується питань лiкування хворих з порушеною терморегуляцiєю. На значнi вiдхилення температури повiтря вiд зони комфорту органiзм людини й теплокровних тварин вiдповiдає низкою захисних реакцiй, що створюють новий фон для дiї лiкарських речовин. Тому реакцiя органiзму на той чи iнший лiкарський препарат у перiод аклiматизацiї може суттєво змiнюватися. Наприклад, введення атропiну або iнших м-холiноблокаторiв у жарку пору року може призвести до значного перегрiвання органiзму, оскiльки цi речовини порушують периферичну терморегуляцiю, пригнiчуючи функцiю потових залоз. Амiназин викликає гiпертермiю, якщо температура навколишнього середовища вища за 36 °С. На фонi гiпоксiї органiзму хiмiчнi, в тому числi лiкарськi речовини можуть дiяти не властивим для них чином в умовах норми. При гiпербаричнiй гiпоксiї ефект деяких лiкарських речовин, як правило, суттєво пiдвищується. Так, введення етмозину щурам, якi адаптованi до гiпоксiї, призводить до перенапруження i швидкого виснаження домiнуючих у момент гiпоксiї мiтохондрiйних бiохiмiчних систем, зумовлюючи пiдвищену чутливiсть до токсичних доз препарату. Чимало захворювань супроводжуються гiпоксiєю. При гiпоксiї пiдвищується токсичнiсть серцевих глiкозидiв, симпатомiметичних амiнiв, збiльшується тривалiсть сну внаслiдок дiї барбiтуратiв. Лiкарськi засоби, що пiдвищують обмiн речовин i збуджують нервову систему, мають при гiпоксiї пiдвищену токсичнiсть. Гiпербарична оксигенацiя (гiпероксiя), навпаки, пiдвищує стiйкiсть органiзму до впливу речовин, що знижують рефлекторну активнiсть центральної нервової системи, i рiзних токсинiв. Пiд впливом йонiзуючого випромiнювання змiнюються генетичнi, обмiннi процеси, затримується гiдроксилювання стероїдiв, наслiдком чого часто є змiна фармакодинамiки i фармакокiнетики лiкарських речовин. Прикладом може бути спотворення ефекту кофеїну пiсля курсу рентгенотерапiї. І навпаки, ефективнiсть алкiлювальних сполук, а саме протипухлинних засобiв, на фонi рентгенотерапiї потенцiюється. Це зумовлено тим, що пiд впливом йонiзуючого випромiнювання змiнюються процеси обмiну, функцiя iмунної системи тощо. В умовах пiдвищеної iнсоляцiї органiзму деякi речовини здатнi змiнювати лiкувальну активнiсть на токсичнiсть. Тому ергокальциферол (вiт. D2), наприклад, не застосовують для профiлактики рахiту сонячної пори року. Це пов'язано з тим, що пiд впливом ультрафiолетового опромiнювання у шкiрi синтезується ендогенний кальциферол, а саме холекальциферол (вiт. D3). Деякi речовини викликають сенсибiлiзацiю до сонячного свiтла. Це фотосенсибiлiзатори (бероксан, амiфурин, псорален); снодiйнi засоби - барбiтурати (фенобарбiтал, етамiнал-натрiй); похiднi фенотiазину (амiназин, трифтазин); сульфанiламiди (сульфадиметоксин, сульфапiридазин); антибiотики (тетрациклiни) та iн. Механiзм фотосенсибiлiзацiї досить складний. В одних випадках пiд впливом свiтла iнтенсивнiше утворюються вiльнорадикальнi сполуки, в iнших - пiд впливом лiкарських засобiв утворюється порфiрин, який викликає фотосенсибiлiзацiю. У деяких випадках виникає комплекс лiкарської речовини й бiлка плазми кровi, який активується свiтлом i перетворюється на антиген. На цiй основi розрiзняють фототоксичнi й фотоалергiчнi реакцiї. Останнiм часом усе бiльшої уваги надають вивченню особливостей функцiонального стану органiзму людини i тварин у зв'язку зi змiнами магнiтного поля Землi й перiодiв сонячної активностi. Зi зростанням енергiї магнiтного поля i тривалостi його впливу пiдвищується реакцiя органiзму на такi медiатори, як адреналiн та ацетилхолiн. Усi цi чинники вiдбиваються на функцiональному станi органiв та систем людини через перебудову нервових i гуморальних механiзмiв. Змiни нейрогуморальної регуляцiї, що розвиваються при цьому, лежать в основi коливання ефективностi й токсичностi багатьох лiкарських засобiв. Дослiдженнями залежностi фармакологiчного ефекту вiд добової перiодичностi, а також впливу самих лiкарських речовин на фазу i амплiтуду добового ритму органiзму займається хронофармакологiя. Як правило, найбiльший ефект лiкарських речовин визначається в перiод максимальної активностi (у людей - удень, у нiчних тварин - у темний перiод доби). Так, для людини наркотичнi, знеболювальнi засоби ефективнiшi на початку другої половини дня, нiж вранцi або вночi. Однак для деяких лiкарських засобiв (снодiйнi, певнi серцевi глiкозиди) пiк терапевтичної активностi, навпаки, припадає на вечiр. Враховуючи фiзiологiчнi коливання рiвня гормонiв кори надниркових залоз в органiзмi людини, двi третини добової дози глюкокортикоїдiв слiд призначати вранцi, а решту - вдень. Антигiпертензивнi засоби доцiльнiше призначати один раз на добу о 15-17 год, враховуючи можливе пiдвищення артерiального тиску о 18-20 год, а не рiвномiрно протягом дня. Протигiстамiннi засоби призначають о 7 год, й ефект триває протягом 14-16 годин, а при прийманнi о 19 год ефект зменшується до 6-7 годин. Аналогiчна добова перiодичнiсть спостерiгається також i в фармакокiнетичних процесах. Абсорбцiя протимiкозного засобу гризеофульвiну є максимальною близько полудня, а виведення фенамiну нирками переважає вранцi. До важливих чинникiв, що мають як прямий, так i непрямий вплив на взаємодiю органiзму i лiкарських речовин, належать характер i режим харчування. Речовини швидше абсорбуються натще i повiльнiше пiсля їди. Призначення деяких препаратiв до їди протипоказане у зв'язку з подразнювальною дiєю його на слизову оболонку травного каналу. Пiд час голодування прискорюється транспорт речовин iз травного каналу, пригнiчується бiотрансформацiя, дезiнтоксикацiя речовин, i хоча активнiсть мiкросомних ферментiв печiнки не знижується, може посилюватися токсична дiя деяких лiкарських речовин. У випадках бiлкового голодування введення навiть значних доз вiтамiнiв не запобiгає розвитковi гiпо- й авiтамiнозу, що пов'язано з порушенням синтезу бiлкової частини ферментiв, до складу яких у виглядi коферментiв входять вiтамiни. Суттєвi змiни фармакологiчного ефекту викликає переважання в рацiонi вуглеводiв. Так, у тварин, якi перебувають на вуглеводному харчуваннi, частiше розвивається ульцерозний (лат. ulcus - виразка) та ембрiотоксичний ефект кислоти ацетилсалiцилової, нiж у контрольних тварин, якi отримують у достатнiй кiлькостi бiлки. речовин суттєво коливається транспорт i виведення їх з органiзму. За допомогою продуктiв харчування рослинного походження, що мiстять у великiй кiлькостi калiй, вдається уникнути побiчних ефектiв лiкарських засобiв, якi викликають гiпокалiємiю (дiакарб, фуросемiд, дихлортiазид). Наявнiсть їжi в шлунку й кишках запобiгає подразнювальнiй дiї деяких лiкарських речовин на слизову оболонку травного каналу при вживаннi їх усередину (ПАСК-натрiй, салiцилати, тетрациклiн, iндометацин, диклофенак натрiй, резерпiн та iн.). Класичним є приклад впливу компонентiв їжi на активнiсть iнгiбiторiв моноамiноксидази (наприклад, нiаламiд). Якщо пiд час лiкування цими препаратами хворий вживає сир, банани, фiсташки, боби, вино i пиво, тобто продукти, якi мiстять попередники бiогенних амiнiв (тирамiн, тирозин, триптофан), то внаслiдок порушення їх дезамiнування можливi менiнгеальнi явища, головний бiль, нудота, блювання, гiпертензивний криз i навiть геморагiчний iнсульт. Важливе значення має стан водно-сольового обмiну. Водне навантаження сприяє збiльшенню дiурезу, потовидiлення тощо, а отже, виведенню лiкарських речовин з органiзму. Навпаки, при обмеженому надходженнi рiдини в органiзм виведення речовин затримується, що зумовлює їх тривалiшу, iнколи токсичну дiю. Для регуляцiї терапевтичного ефекту поряд з водним навантаженням в окремих випадках змiнюють йонну рiвновагу. Наприклад, пiдвищення терапевтичного ефекту антигiпертензивних засобiв досягається призначенням безсольової дiєти. Реалiзацiя дiї лiкарських речовин певною мiрою залежить вiд кислотно-основного стану. Так, при метаболiчному ацидозi знижується салуретичний ефект (здатнiсть пiдвищувати видiлення з сечею йонiв натрiю - iнгiбiторiв карбоангiдрази, наприклад дiакарбу). Фiзiологiчний чи патологiчний стан органiзму вiдбивається на фармакологiчнiй активностi лiкарських засобiв. Наприклад, кофеїн спричиняє збуджувальну дiю на функцiю центральної нервової системи тiльки за наявностi втоми (пригнiчення). Хворi з хронiчними захворюваннями легень i пiдвищеним внутрiшньочерепним тиском дуже чутливi до морфiну, а також засобiв, що пригнiчують функцiю центральної нервової системи. У хворих на гiпотиреоз здебiльшого чутливiсть органiзму до лiкарських засобiв зменшується, а при гiпертиреозi пiдвищується чутливiсть до адреномiметичних амiнiв та iнших засобiв. Деякi лiкарськi засоби (протизапальнi, серцевi глiкозиди) практично є неактивними у здорових людей, а дiють тiльки за наявностi патологiї. фiзичною, хiмiчною, фармакокiнетичною i фармакодинамiчною. Безпосередня фiзична i хiмiчна взаємодiя лiкiв вiдбувається найчастiше екстракорпорально- в лiкарських формах, причому не в офiцiйних, фабричний виготовлених i багато разiв перевiрених на сумiснiсть iнгредiєнтiв, а в магiстральних, таких, що виготовляються в аптецi вучну, по лiкарському пропису. Про це слiд пам'ятати. Результат фiзичної або хiмiчної взаємодiї поєднуваних лiкiв може iстотно спотворити очiкуваний лiкувальний ефект. Фiзична i хiмiчна взаємодiя лiкiв можлива i у внутрiшнiх середовищах органiзму. Проте для iнтракорпоральної взаємодiї набагато значимiшi фармакокiнетичнi i фармакодинамiчнi реакцiї. Будь-який вид взаємодiї лiкiв змiнює кiнцевий фармакологiчний ефект їх комбiнацiї. В результатi взаємодiї можливе посилення дiї одного або обох компонентiв комбiнацiї, аж до появи токсичного ефекту; можливе послаблення ефекту комбiнацiї, аж до повного терапевтичного знецiнення її, але також можливе i зростання лiкувального ефекту. Цей останнiй варiант i є дiйсною метою комбiнованого вживання лiкiв. Якщо терапевтична цiннiсть комбiнацiї сумнiвна, її розцiнюють як нерацiональне поєднання. У тих же ненечисленних випадках, коли поєднання лiкiв приносить шкоду, говорять про несумiснiсть лiкарських речовин. Ознайомлення з результатами взаємодiї лiкiв має бiльше значення. З одного боку, воно дозволяє уникнути негативних наслiдкiв комбiнованої фармакотерапiї. З iншого боку, безлiч лiкарських комбiнацiй дає можливiсть iстотно полiпшити результативнiсть фармакотерапiї. Слiд мати на увазi, що при взаємодiї речовин їх фармакокiнетика може мiнятися на декiлькох етапах одночасно. Якщо взаємодiя здiйснюється на рiвнi рецепторiв, то воно в основному стосується агонiстiв i антагонiстiв рiзних типiв рецепторiв. В разi синергiзму взаємодiя речовин супроводиться посиленням кiнцевого ефекту. Хiмiчна або физико-хiмiчна взаємодiя речовин в середовищах органiзму найчастiше використовується при передозуваннi або гострому отруєннi лiкарськими засобами. 1. Верткин А. Л., Клиническая фармакология: Учебное пособие/А. Л. Верткин, С. Н. Козлов. - М.: ГЕОТАР - Медиа, 2007. - 461с. 2. Клиническая фармакология: Учебник / Под ред. В. Г. Кукеса. - 3-е изд. перераб. и доп. - М.: ГЕОТАР - Медиа, 2006. - 944с. 3. Клиническая фармакология: Учебник для вузов / Под ред. В. Д. Соколова. - М.: "Колос", 2002. - 464с. 5. Мешковский А. П. Надлежащая клиническая практика/А. П. Мешковский // Фармаптека. - 2008. - №12. - с. 13-17. 6. Сидоренкова Н. Б., Манукян, А. В., Пронина, Н. В. Основы клинической фармакологии / Под ред. Н. Б. Сидоренковой. - Барнаул: Издательство АГМУ, 2003. - 337с.