Виробництво очних лікарських форм

Виробництво очних лiкарських форм мати точну концентрацiю речовин, бути iзотонiчними, стерильними i стабiльними, а в окремих випадках мати пролонговану дiю i буфернi властивостi. Крiм того, необхiдно враховувати i той факт, що фiзiологiчна область рН сльозової рiдини, як i рН кровi, складає 7,4 (безболiсна), область терпимостi охоплює рН вiд 7 до 9, причому вiдхилення в кислий бiк чутливiшi для ока. Дослiдним шляхом встановлено, що розчини з рН нижче 5,8 i вище 11. 4 в 99% випадкiв викликають подразнення ока. Для досягнення необхiдного значення рН розчинiв для очей застосовуються в основному фосфатнi, ацетатнi та iншi буфернi розчини. Виготовлення очних лiкарських засобiв здiйснюють в асептичних умовах: це обумовлено тим, шо вони наносяться на кон'юнктиву хворого ока. У нормi сльозова рiдина мiстить лiзоцим, що володiє здатнiстю руйнувати мiкроорганiзми, що потрапили на кон'юнктиву, проте при очних захворюваннях вмiст лiзоциму (мурамiдази) у сльозовiй рiдинi знижується i око виявляється недостатньо захищеним вiд дiї мiкроорганiзмiв. У зв'язку з цим, умови проведення технологiчного процесу виробництва ОЛЗ i всi пiдготовчi операцiї повиннi бути такими ж, як i у виробництвi iнших стерильних лiкарських форм. Серед офтальмологiчних ОЛЗ найбiльшу питому вагу мають очнi краплi, мазi, вставки. 1. Класифiкацiя очних лiкарських форм та вимоги до них Вiдповiдно до визначення Державної фармакопеї України очнi лiкарськi засоби – це стерильнi рiдкi, м'якi або твердi препарати, призначенi для нанесення на очне яблуко i (або) кон'юнктиву чи для введення в кон'юнктивальний мiшок. Очнi лiкарськi засоби класифiкують таким чином: —очнi примочки; —очнi м'якi лiкарськi засоби; —очнi вставки. Крiм того, до них також належать: а) субкон'юнктивальнi, якi вводять в кон'юнктивальний мiшок, звiдки лiкарська речовина дифундує через склеру в око; б) якi вводять за очне яблуко; —мазi для повiк, призначенi для застосування на зовнiшнiй поверхнi очної повiки; —рiдини для обробки контактних лiнз – стерильнi, зволожувальнi i дезiнфiкувальнi воднi розчини для зберiгання, очищення та полегшення аплiкацiї контактних лiнз або контактних стекол офтальмологiчних приладiв, якi використовуються для дослiджень ока. На сьогоднiшнiй день вимоги до препаратiв, якi застосовуються в офтальмологiчнiй практицi, значно зросли. Сучаснi фармацевтичнi кодекси, специфiкацiї рiзних країн, Державна фармакопея України не роблять суттєвої рiзницi мiж лiками для лiкування захворювань очей i парентеральними препаратами. І тi i iншi повиннi бути максимально звiльненими вiд механiчних i мiкробних забруднень. Лiкарськi засоби для очей мають бути: стерильнi, стабiльнi, iзотонiчнi (осмолярнi або осмоляльнi), мiстити точне дозування лiкарської речовини, не мати видимих неозброєним оком механiчних забруднень, деякi повиннi мати пролонговану дiю, зручнi в застосуваннi. 2. Принцип стерильностi та стабiльностi – лiзоцим (за сучасною класифiкацiєю ферментiв має назву муромiдаза), який здатний до лiзису мiкроорганiзмiв, що потрапляють на кон'юнктиву. При бiльшостi захворювань очей кiлькiсть лiзоциму в слiзнiй рiдинi знижується, у результатi чого око стає недостатньо захищеним вiд впливу мiкроорганiзмiв, тому застосування нестерильних лiкiв може призвести до важких наслiдкiв, iнодi навiть до втрати зору. Проблеми уникнення мiкробного обсiменiння i псування лiкарських засобiв для очей пов'язанi з тим, що в цих лiках можуть створюватися сприятливi умови для розмноження мiкроорганiзмiв. Ступiнь ризику обсiменiння лiкiв залежить вiд багатьох чинникiв, таких як: наявнiсть патогенної мiкрофлори у повiтрi виробничого примiщення, порушення режимiв стерилiзацiї, умов застосування тощо. Мiкробна контамiнацiя неприпустима не лише з санiтарно-гiгiєнiчної точки зору, але й з позицiї збереження хiмiчної стабiльностi лiкiв, оскiльки обсiменiння мiкроорганiзмами прискорює розкладання лiкарських препаратiв пiд дiєю бактерiальних ферментiв i призводить до їх псування внаслiдок рiзноманiтних реакцiй (окиснення, вiдновлення, полiмеризацiї тощо). У зв'язку з цим умови проведення технологiчного процесу виробництва очних лiкарських засобiв та всi пiдготовчi операцiї мають бути такими, як i пiд час приготування iнших стерильних лiкарських препаратiв. Особливо зростає роль асептичних умов при виготовленнi очних лiкарських засобiв, що не пiдлягають термiчнiй обробцi (стерилiзацiї), а також тих, що мiстять термолабiльнi лiкарськi речовини (спреї, емульсiї, суспензiї тощо). При нагрiваннi в них рiзко посилюються процеси кристалiзацiї, флокуляцiї i коалесценцiї. Дотримання правил асептики – єдиний спосiб забезпечення належної якостi таких лiкiв. На практицi це досягається завдяки тому, що термолабiльнi речовини в асептичних умовах розчиняють у попередньо простерилiзованому розчиннику або в основi для мазi в стерильному посудi, додаючи за необхiднiстю консерванти i стабiлiзатори. Для гарантування стерильностi деякi розчини фiльтрують через фiльтри, здатнi затримувати мiкроорганiзми. Наповнення первинної тари та закупорювання теж слiд проводити в асептичних умовах. Цi манiпуляцiї здiйснюються в спецiальних блоках, модулях, боксах, де ступiнь чистоти дорiвнює класу А або В. Очнi лiкарськi препарати, що мiстять термостабiльнi речовини, готують у виробничих примiщеннях класу С або Д з обов'язковою стерилiзацiєю (термiчною, газовою або радiацiйною). Лiкарськi речовини, якi застосовуються у складi очних засобiв, за ступенем стiйкостi пiд час стерилiзацiї умовно подiляють на такi групи, воднi розчини яких: - витримують стерилiзацiю при температурi 100–120 °С протягом 30 хв без додавання стабiлiзаторiв; - не витримують теплової стерилiзацiї (антибiотики, коларгол, протаргол, срiбла нiтрат, дезоксирибонуклеаза, лiдаза, трипсин, хiмопсин, етакридин, фiзостигмiн); - витримують стерилiзацiю при температурi 100 °С протягом 15–30 хв iз додаванням стабiлiзаторiв i консервантiв. Додавання консервантiв проводиться в тому разi, коли не можна гарантувати збереження стерильностi пiд час застосування лiкарської форми або тодi, коли запобiгти мiкробнiй контамiнацiї iншими засобами неможливо. Але вибiр консерванта має бути науково обґрунтованим i валiдованим, щоб не завдати шкоди хворому та забезпечити високу якiсть препарату. 3. Принципи iзотонiчностi та iзогiдричностi осмотичним тиском (вище 725,2 кПа) у результатi рiзницi тискiв вода видiляється з клiтин, якi контактують з розчином, що призводить до їх зморщування. Уведення ж розчину з невеликим осмотичним тиском викликає розбухання клiтин, при цьому вiдбувається розривання клiтинної оболонки. В обох випадках цi явища супроводжуються сильним вiдчуттям болю. Тому важливим технологiчним завданням є виготовлення очних препаратiв, осмотичний тиск яких вiдповiдав би осмотичному тисковi слiзної рiдини. Однак вiдносно комфортними є також препарати, що мають рН вiд 5,8 до 9,0. Очнi засоби з iншими значеннями рН викликають сильну сльозотечу, вiдчуття печiї, рiзi. Для регулювання значення рН очних крапель застосовують буфернi розчинники (фосфатнi, боратно-ацетатнi, цитратно-фосфатнi та iншi), прагнучи при цьому забезпечити як терапевтичний ефект, так i добру сприйманiсть крапель при iнстиляцiях. Застосування буферних розчинникiв поруч зi збiльшенням хiмiчної стабiльностi в рядi випадкiв сприяє пiдвищенню терапевтичної активностi лiкарських компонентiв очних крапель, а також зменшує почуття дискомфорту в дiлянцi очного яблука. Виготовлення очних крапель на буферних розчинниках здiйснюється вибором такого буферного розчину, склад i рН якого максимально забезпечують стабiльнiсть лiкарської речовини в лiкарськiй формi. Правильно пiдiбранi розчинники дозволяють регулювати концентрацiю водневих iонiв не тiльки для стабiлiзацiї розчинiв, але й для створення такого значення рН, при якому лiкарськi речовини виявляють максимальний терапевтичний ефект. 4. Принцип пролонгованої дiї Пролонгування дiї лiкарських речовин має важливе значення в терапiї багатьох захворювань, оскiльки забезпечує стабiльну концентрацiю активних iнгредiєнтiв на терапевтичному рiвнi протягом тривалого часу. Вимоги, що висуваються до препаратiв пролонгованої дiї, полягають у тому, що оптимальний рiвень лiкарської речовини в них має забезпечуватися протягом зазначеного часу, його концентрацiя не повинна пiддаватися значним коливанням у мiру вивiльнення з лiкарської форми, а прийоми, якi використовуються для одержання ефекту пролонгацiї, мають бути економiчними i не впливати негативно на органiзм. речовин. Для збiльшення тривалостi дiї лiкарських речовин в очних краплях намагалися замiнити воду рiзними маслами: стерильним риб'ячим жиром, рафiнованою олiєю соняшниковою, однак значного поширення цi розчинники з рiзних причин не отримали. Останнiм часом для замiни води були запропонованi бiорозчиннi полiмернi матерiали синтетичного походження, використання яких для депонування лiкарських речовин знiмає шкiдливi наслiдки, пов'язанi з тривалою дiєю полiмерних виробiв на органiзм. У той же час дослiдження бiодеструкцiї цих полiмерiв в органiзмi та в змодельованих середовищах є необхiдним етапом на шляху вдосконалювання старих i створення нових матерiалiв, якi здатнi руйнуватись пiд впливом чинникiв зовнiшнього середовища. Альтернативною формою пролонгованих препаратiв для очей є очнi вставки. 5. Очнi краплi є найбiльш розповсюдженою лiкарською формою в офтальмологiї. Вони являють собою стерильнi воднi та маслянi розчини або суспензiї, що мiстять одну або бiльше дiючих речовин, призначених для iнстиляцiї в око. Інстилювання проводиться крапельним способом на рогiвку ока або в кон'юнктивальний мiшок нижньої повiки. В окремих випадках для забезпечення стабiльностi очних крапель їх можуть випускати в сухiй, стерильнiй формi, яка безпосередньо перед використанням розчиняється або суспендується в запропонованiй стерильнiй рiдинi. Як розчинники для очних крапель застосовуються вода для iн'єкцiй, буфернi розчинники, стерильнi жирнi олiї (персикова, мигдалева та iншi), вазелiнове масло. Розрiзняють воднi очнi краплi з добре розчинних у водi лiкарських речовин (30%-вий розчин натрiю сульфацилу, 0,25%-вий розчин цинку сульфату, 1%-вий розчин атропiну сульфату, 25% – вий розчин гоматропiну гiдробромiду, 25% – вий розчин скополамiну гiдробромiду, 1%-вий розчин пiлокарпiну гiдрохлори-ду), (0,01%0,005 i 0,01% -вi розчини армiну) i маслянi краплi (0,01 i 0,02%-вi розчини пiрофосу, 5%-вий розчин клофосфолу). Основнi вимоги, що ставляться до якостi очних крапель – стерильнiсть, певна величина рН i осмотичного тиску, кiлькiсний вмiст дiючих речовин, вiдсутнiсть механiчних включень, в'язкiсть, прозорiсть – описано в усiх провiдних фармакопеях свiту. Не менш важливими є i споживчi властивостi крапель: комфортнiсть пiд час iнстиляцiй, зручнiсть застосування, неможливiсть розкриття упаковок дiтьми. Термiн «комфортнiсть» визначає вiдповiднiсть значень рН i осмотичного тиску (iзотонiчностi) очних крапель i слiзної рiдини. Очнi краплi зi значенням рН = 7,4 найбiльш сприятливi з огляду сприйманостi оранiзмом. Важливим показником комфортностi очних крапель при iнстиляцiї є осмотичний тиск. Характеристикою осмотичного тиску розчинiв є iзотонiчнiсть i осмоляльнiсть (осмолярнiсть). У нормi слiзна рiдина має такий же осмотичний тиск, як плазма кровi (приблизно 730 кПа). На здорове око не чинять болiсної дiї розчини з осмолярнiстю, еквiвалентною концентрацiям натрiю хлориду в межах 0,6–2,0%, що вiдповiдає 220–680 моль/л. Гiпертонiчнi та гiпотонiчнi воднi розчини при iнсталяцiї в око викликають дискомфорт i погано переносяться хворими, тому очнi краплi потребують iзотонування. Однак у лiтературi є данi, що неушкоджене око краще переносить гiпотонiчнi розчини, нiж гiпертонiчнi. Ізотонiя є небажаною, якщо лiкарська речовина має пройти через неушкоджене око до його передньої камери. Для оперованих й ушкоджених очей рекомендовано iзотонiчнi розчини, а для неушкоджених – тiльки в тому разi, якщо речовина повинна краще впливати на його поверхню. Винятковi випадки мають обговорюватися в пояснювальнiй документацiї, про що зазначається в ДФУ. Необхiдною умовою для виробництва очних крапель є стабiльнiсть, оскiльки великосерiйне виробництво вимагає, щоб термiни придатностi препаратiв були досить тривалими. Руйнування лiкарських речовин у краплях може вiдбуватися при стерилiзацiї i тривалому зберiганнi. Основними причинами нестабiльностi водних очних крапель є гiдролiз лiкарських речовин, їх окиснення i забруднення розчинiв мiкроорганiзмами. До стабiлiзацiйних факторiв належать: уведення буферних розчинiв, склад i рН яких найбiльшою мiрою забезпечують не тiльки стабiльнiсть лiкарських речовин, але i виявлення максимального терапевтичного ефекту; консерванти й антиоксиданти. Солi алкалоїдiв i синтетичних азотистих основ, а також iншi речовини, стiйкi до гiдролiзу й окиснення в кислому середовищi, рекомендується в очних краплях стабiлiзувати розчином кислоти борної 1,9–2%-вим. Борна кислота є недостатньо ефективним стабiлiзатором для таких очних крапель: розчину атропiну сульфату, пiлокарпiну гiдрохлориду, скополамiну гiдробромiду, дикаїну i новокаїну. У зв'язку з цим для подiбних речовин рекомендують як стабiлiзатор комбiнацiю розчинiв кислоти борної i левомiцетину, надiлених консервуючими та iзотонуючими влас тивостями. Так, розчини пiлокарпiну гiдрохлориду 1%-вого i атропiну сульфату 1%-вого, приготовленi на розчинi кислоти борної 1,9%-вому з розчином левомiцетину 0,2%-вим, залишаються стiйкими протягом 16–24 мiсяцiв. У лужному середовищi стiйкi сульфацил-натрiй, норсульфазол та iншi, тому їх можна стабiлiзувати розчинами натрiю гiдроксиду, натрiю гiдрокарбонату, натрiю тетраборату та буферними сумiшами з лужним значення рН. Лiкарськi речовини, стiйкi в нейтральному чи слаболужному середовищi, стабiлiзують у розчинах рiзними буферними сумiшами, натрiю цитратом i под. Для стабiлiзацiї водних розчинiв легкоокиснюваних речовин як антиоксиданти застосовують натрiю сульфiт i метабiсульфiт та iн. Деякi нестiйкi препарати можуть випускатися у виглядi наважки сухої речовини у флаконах, яку розчиняють у водi для iн'єкцiй або iншому стерильному розчиннику перед використанням. зменшити дозу та частоту вживання лiкарського засобу, нерiдко уникнути побiчної дiї. З метою уникнення вимивання, а також продовження дiї лiкарських речовин в очних краплях робилися спроби збiльшити в'язкiсть розчинiв застосуванням натуральних олiй (стерильної персикової, мигдальної), але значного поширення цi розчинники з рiзних причин не отримали. До їх вад вiдносять утворення жирової плiвки, неповне вивiльнення речовин, пiдвищену сльозотечу, що швидко вимиває дiючi речовини. На сьогоднi рекомендована в'язкiсть очних крапель має перебувати в межах 15 – 30 мПа*с при 37 °С, а коефiцiєнт заломлення – 1,336–1,338. воднi розчини метилцелюлози в концентрацiї 0,5–2%, що мають високу в'язкiсть i коефiцiєнт заломлення (1,336), близький до аналогiчного коефiцiєнта у води (1,334), що має суттєве значення для забезпечення нормального зору. Однак метилцелюлоза затримує процеси регенерацiї епiтелiю рогiвки, а в деяких випадках викликає подразнення тканин ока, у зв'язку з чим окреслилася тенденцiя до скорочення виробництва очних крапель з використанням метилцелюлози. Для пролонгування дiї очних крапель використовують й iншi похiднi целюлози – карбоксиметилцелюлозу, а також її сiль натрiй-КМЦ, метилоксипропiлцелюлозу, якi добре розчиняються у водi i легко змiшуються зi слiзною рiдиною. також сприяє загоєнню виразок i опiкiв рогiвки. Розчини ПВС можна вводити у вiдкриту очну рану. Вiн сумiсний з бiльшiстю лiкарських речовин i консервантiв. Застосування ПВП i ПВС викликає деяке зниження поверхневого натягу. Щоб лiкарський розчин рiвномiрно розподiлявся рогiвкою, його поверхневий натяг повинен бути близьким до 31 мН/м. Поверхневий натяг слiзної рiдини при 32,1 °С (середня температура рогiвки) складає 46,29 мН/м. Для пролонгування дiї очних крапель з противiрусними речовинами флорепалем i глудантаном запропоновано застосовувати стерильнi 1% – вi воднi розчини полiакриламiду та полiглюкiну. Перспективними розчинниками для одержання очних крапель пролонгованої дiї, що збiльшують бiологiчну доступнiсть препаратiв, є 25% – вий розчин ПЕГ-400, який дозволяє одержувати стiйкi протягом 18 мiсяцiв розчини мiсцевих анестетикiв (дикаїн, новокаїн та iншi) пiсля стерилiзацiї автоклавуванням протягом 8 хв. Багато закордонних фiрм використовують у процесi приготування очних крапель розчинник-носiй «iзанто» (фiрма «Алкон»), при закапуваннi якого око вкривається невидимою найтоншою плiвкою, яка бiльш нiж утричi подовжує терапевтичну дiю розчиненої в нiй лiкарської речовини. Необхiдною умовою для крапель є вiдсутнiсть вегетативних i спорових форм життєздатної флори, оскiльки слизова оболонка ока легко iнфiкується. радiацiйної обробки. Імовiрнiсть мiкробного забруднення очних лiкарських форм значною мiрою зростає при багаторазовому їх використаннi, що вимагає частого розкриття упаковки i вiдмiрювання розчину пiпеткою. Уже при вiдкриттi флакона та першому застосуваннi краплi обсiменяються мiкрофлорою. У зв'язку з цим поряд з термiчною обробкою i стерилiзацiйною фiльтрацiєю до їх складу вводять консерванти, що мають бактерицидну або бактерiостатичну дiю. iн. Технологiя виготовлення очних крапель практично повнiстю повторює загальну технологiю виробництва iн'єкцiйних розчинiв i має такi основнi стадiї: одержання або попередня пiдготовка розчинника й iнґредiєнтiв сполуки; розчинення (у разi необхiдностi стабiлiзацiя, iзотонування, уведення консервантiв) i фiльтрацiя; наповнення й закупорювання первинної упаковки; стерилiзацiя; контроль якостi й упаковка, маркування готової продукцiї. 6. Очнi суспензiї Очнi суспензiї – найтоншi суспензiї порошкiв лiкарських речовин у водному або маслянистому дисперсiйному середовищi. Одержують їх дисперсiйним способом, коли суспензiя утворюється внаслiдок поступового зменшення ступеня дисперсностi вихiдної нерозчинної речовини, тобто її подрiбнювання, або конденсацiйним способом, коли утворення суспензiї має мiсце в результатi збiльшення ступеня дисперсностi вихiдного матерiалу, який ранiше знаходився в iонному, молекулярному або колоїдному ступенi дисперсностi. У разi подолання седиментацiйної нестiйкостi суспензiй i збереження в них тонких частинок одержанi препарати не вiдчуваються пацiєнтом i мають такий же терапевтичний ефект, що i очнi краплi. Суспензiї для очей, що застосовуються в медичнiй практицi, виготовляють у заводських умовах i перед застосуванням їх досить розбавити водою. Зараз у виглядi суспензiй для офтальмологiї застосовують препарати стероїдних гормонiв. Для уникнення утворення агрегатiв або частинок, що погано змочуються дисперсiйним середовищем, до їх складу вводять ПЕГ-400 i 0,1 – 0,15%-вий розчин натрiю хлориду. 7. Очнi порошки i таблетки одержання очних крапель або рiдше – очних примочок. В обох випадках порошки i таблетки мають легко, без залишку розчинятися у вiдповiдному розчиннику (зазвичай у водi для iн'єкцiй) i не мiстити компонентiв, якi подразнюють або травмують око. Очнi порошки i таблетки мають бути стерильними, тому їх виробництво проводять у вiдповiдних асептичних умовах i пакують в стерильнi флакони з контролем вскриття. Пiсля розчинення отриманi розчини повиннi вiдповiдати всiм вимогам, висунутим до очних крапель. Асортимент препаратiв для лiкування очних захворювань, що виробляються в Українi, а також у країнах СНД, вкрай обме жений; i на сьогоднi виробництво останнiх здiйснюється в основному на 2–3 заводах. Розширення асортименту препаратiв для офтальмологiї i створення умов для органiзацiї виробництва дозволяють максимально зменшити валютнi витрати на закупiвлю препаратiв в iноземних фiрмах. Однак вiдсутнiсть необхiдного технологiчного устаткування, яке нi в Українi, нi в країнах СНД не виробляється, заважає швидкому полiпшенню становища. Таке устаткування можна закупити в Нiмеччинi, Італiї, Швейцарiї. Провiднi закордоннi фiрми Нiмеччини (група Бош, група Рота), Індiї (фiрми Клейндзайдс, Форчун), Італiї (Фармомак) та iншi виготовляють комплектнi технологiчнi лiнiї, якi забезпечують весь комплекс операцiй з пiдготовки склотари, пробок i ковпачкiв, розливання розчинiв, закупорювання флаконiв i подальшого їх пакування в групову тару. Монтаж обладнання слiд проводити в «чистих» примiщеннях певних класiв чистоти. Тiльки за цих умов можлива органiзацiя виробництва, яке вiдповiдатиме вимогам мiжнародних стандартiв. 8. Проблеми виробництва очних крапель в оптимальнiй упаковцi Дослiдження вчених вiдокремили два основнi напрями в технологiї виробництва очних крапель, зумовленi видом упаковки цiєї лiкарської форми. складнiсть збереження стерильностi лiкарської форми; великий об'єм у флаконi, який неможливо використати протягом доби; також виникає небезпека стикання пiпетки з поверхнею забруднених предметiв, що призводить до iнфiкування хворих очей. Важливою вимогою, що висувається до упаковки лiкарських препаратiв, є конструктивне її вирiшення, яке усуває можливiсть розкриття її вмiсту дiтьми. За лiтературними даними, бiльше 37% вiд загального числа патентiв, виданих на створення нової тари й упаковки, припадають на такi конструкцiї. Оскiльки багато препаратiв, що випускаються у виглядi очних крапель, мають у своєму складi сильнодiючi речовини, ця вимога до упаковки є основною. Тому потрiбно створити спецiальний вид упаковки, який запобiгав би iнфiкуванню очних крапель при багаторазовому застосуваннi, передбачаючи можливiсть не занурювати очну пiпетку в розчин. Останнiм часом визначився i почав стрiмко розвиватися напрям виробництва очних розчинiв у полiмерних посудинах – тюбик-крапельницях. крихкiсть або зовсiм позбавленi її при задовiльнiй механiчнiй мiцностi, жорсткостi i поверхневiй твердостi. Багато пластмас хiмiчно iнертнi та нейтральнi, але у той же час стiйкi до дiї лугiв, кислот, окисникiв тощо. Вони переробляються у вироби складної конфiгурацiї, а еластичнiсть деяких полiмерiв дозволяє створити з них принципово новi конструкцiї тари та упаковки. середовища, тобто надiйно забезпечивши її стерильнiсть i стабiльнiсть, i донести лiкарську речовину безпосередньо до застосування без порушення її герметичностi. Пластмасовi контейнери для очних лiкарських засобiв (тюбик-крапельницi) виготовляються з одного або декiлькох полiмерiв, якi не мiстять шкiдливих для органiзму речовин, якi можуть екстрагуватися рiдинами, що входять до їх складу, i виявляти токсичну дiю. Тюбик-крапельниця являє собою полiетиленовий контейнер мiсткiстю найчастiше 1,5±0,15 мл для упаковування, транспортування, стерильного зберiгання i iнстиляцiї водних розчинiв лiкiв для очей. Вона складається з корпусу, що герметизується в асептичних умовах пiсля заповнення стерильним розчином, i захисного ковпачка з проколювальним пристроєм. Спосiб застосування тюбик-крапельницi дуже простий: при прокручуваннi захисного ковпачка до упору вiдбувається проколювання закрiпленим у ковпачку штирем герметично запаяної полiетиленової посудини-корпусу, пiсля чого ковпачок знiмають i злегка натискують на еластичнi стiнки корпусу з метою видавлювання i введення краплi розчину в око. Корпус тюбик-крапельницi виготовляється з полiетилену високого тиску, що не мiстить стабiлiзаторiв i барвникiв. Захисний ковпачок виробляють з нестабiлiзованого полiетилену низького тиску. Полiетилени високого i низького тиску характеризуються оптимальним поєднанням корисних властивостей i порiвняно високою хiмiчною iндиферентнiстю вiдносно лiкарських речовин найрiзноманiтнiшої хiмiчної будови. Полiетилен, особливо високого тиску, вiдповiдає багатьом сучасним вимогам, що висуваються до пакувальних матерiалiв, якi використовуються в медицинi. Цiнними властивостями полiетилену високого тиску є надiйне екранування вмiсту упаковки вiд можливої iнвазiї мiкроорганiзмiв, механiчна мiцнiсть, прекраснi дiелектричнi властивостi, легкiсть, нешкiдливiсть. Уперше технологiя виготовлення очних розчинiв в тюбик-крапельницях була запроваджена на Каунаському заводi ендокринних препаратiв на початку 70-х рокiв. Це був принципово новий пiдхiд до промислового виробництва i упаковки стерильної продукцiї. На сьогоднiшнiй день в Українi тiльки фармацевтична компанiя «Стiролбiофарм» використовує технологiю «видування – наповнення – герметизацiя» при виробництвi офтальмологiчних препаратiв у полiмернiй упаковцi. Обладнання для цiєї технологiї являє собою складну споруду спецiальної конструкцiї, в якiй протягом одного безперервного технологiчного циклу з термопластичного грануляту формуються контейнери, наповнюються i потiм герметизуються в межах одного автоматичного комплексу. Використання технологiї «видування – наповнення – герметизацiя» при виробництвi офтальмологiчних препаратiв у полiмернiй упаковцi гарантує повну стерильнiсть продукцiї i вiдповiдає сучасним вимогам ОМР. Загальна технологiя виробництва очних розчинiв в тюбик-крапельницях складається з таких стадiй: - пiдготовка виробничих примiщень, повiтря, обладнання, персоналу та одягу; - формування захисних ковпачкiв; - виготовлення полiмерних стерильних корпусiв; - приготування розчину та його стерильна фiльтрацiя; - наповнення корпусiв i герметизацiя їх; - маркування корпусiв крапельницi; - зборка корпусiв та ковпачкiв; - пакування готової продукцiї. Цикл починається з переробки гранул полiмерних матерiалiв. Як правило, термопласт екструдується шнековим пресом i формується головкою екструдера в трубку певного дiаметра. Коли трубка досягає потрiбної довжини, нижня пресформа закривається, при цьому затискачi пiдтримують трубку в необхiдному положеннi, а рiзальний пристрiй вiдокремлює її вiд головки екструдера. Пiсля закiнчення цiєї операцiї закрита прес-форма пересувається в бiчному напрямi для видування, наповнення i закриття контейнера. Для цього спецiальний сердечник занурюється до рiвня нижньої прес-форми, i пiсля продування струменем повiтря стiнки гарячої трубки прилипають до стiнок прес-форми. Одночасно в отриману посудину через живильник i дозатор подають рiдкий лiкарський засiб. При наповненнi контейнера повiтря, що мiститься в ньому, виводиться через вихiдний канал. При контактi з рiдиною стiнка контейнера миттєво твердне, сердечник повертається у вихiдне положення, а прес-форма закривається, одночасно формуючи шийку посудини, i герметично закупорений контейнер сходить з установки. у нiкельованих апаратах iз нержавiючої сталi або скляних реакторах вiдповiдно до пропису лiкарської форми. Для стерилiзацiйної фiльтрацiї використовують такi ж високоефективнi фiльтри, як при виготовленнi iн'єкцiйних препаратiв. – 5% вiд кожної партiї. Упаковують тюбик-крапельницi в одномiснi футляри, у картоннi коробки або в полiхлорвiнiлову плiвку (Крiм цього для упаковки очних крапель рекомендованi склянi флакони з пробкою-пiпеткою з нестабiлiзованого полiетилену. 9. Очнi примочки – це стерильнi воднi розчини, призначенi для змочування i промивання очей, а також для просочування матерiалiв, якi накладають на око. Вони повиннi вiдповiдати усiм вимогам, що висуваються до очних лiкарських форм. Технологiя виробництва очних примочок аналогiчна виробництву очних крапель. Очнi примочки, призначенi для використання при хiрургiчних процедурах i для надання першої медичної допомоги, не повиннi мiстити антимiкробних консервантiв i мають випускатися лише в контейнерах для одноразового використання. Багаторазовий контейнер може мiстити не бiльше 200 мл очної примочки. До цiєї ж групи очних лiкарських засобiв слiд вiднести рiдини для обробки контактних лiнз. Це стерильнi, зволожувальнi i дезiнфiкувальнi воднi розчини, якi використовують для зберiгання, очищення i полегшення аплiкацiї контактних лiнз або контактних стекол офтальмологiчних приладiв, що застосовують для дослiджень ока. 10. Очнi м'якi лiкарськi засоби Очнi м'якi лiкарськi засоби – це однорiднi, стерильнi мазi, креми або гелi, призначенi для нанесення на кон'юнктиву ока. Вони можуть мiстити одну або бiльше дiючих речовин, розчинених чи диспергованих у придатнiй основi. До очних м'яких лiкарських засобiв належать i мазi для повiк, якi застосовуються для змазування зовнiшньої поверхнi або країв очної повiки. Очнi мазi консистенцiї, швидке утворення найтоншої плiвки на очному яблуцi, добрий контакт з оком i вiдсутнiсть злипання повiк. рН мазi повинен вiдповiдати рН слiзної рiдини, оскiльки в противному разi виникає сльозотеча i вiдбувається швидке вимивання лiкiв. Важливим критерiєм у технологiї виготовлення очних мазей є консистенцiя. Очнi мазi мають бути м'якими в температурному iнтервалi 15–50 °С, тобто виявляти стабiльну в'язкiсть. При температурi ЗО °С в'язкiсть повинна складати 0,3–1,0 Па*с. Необхiдну консистенцiю забезпечують мазевi основи. Основи для одержання м'яких лiкарських засобiв для очей подiляються на гiдрофобнi, гiдрофiльнi (водозмивнi, водорозчиннi), адсорбцiйнi. Мазева основа не повинна мати стороннiх включень i домiшок; необхiдно, щоб вона була стерильною, нейтральною; легко i рiвномiрно розподiлялася слизовою оболонкою кон'юнктиви й очей. собою сплав ланолiну безводного з вазелiном у спiввiдношеннi 4:6. Як мазева основа пропонується композицiя з вазелiну, води, рiдкого парафiну та безводного ланолiну (7:5:3: 6). Запропоновано основи, що мiстять продукти переробки ланолiну: основа ХНДХФІ, що складається зi спиртiв шерстного воску, церезину, вазелiнового масла i вазелiну в спiввiдношеннi (4: 24: 60: 10), а також гiдролiн (гiдрогенiзований ланолiн) та iн. Поряд з гiдрофобними мазями розробляються також гiдрофобнi гелi iз силiцiю дiоксидом, стеаратами або ж полiмерами в ролi гелеутворювачiв. Однак до цього часу вони не отримали належного визнання, оскiльки пiсля антимiкробної теплової обробки спостерiгається значна змiна їхньої в'язкостi. Альтернативою гiдрофобним основам є гiдрофiльнi основи, такi як гiдрогелi, гелi на основi ПЕГ, емульсiйнi й гiдрофiльнi основи на метилцелюлозних гелях, емульсiї типу олiя–вода. Лiкарськi форми, отриманi на гiдрофiльних основах, також мають вади. Мазi на гiдрофiльних основах спочатку не викликають печiї в оцi, однак викликають неприємне вiдчуття «пiску» i мають здатнiсть пiсля висихання склеювати повiки. Час їхнього перебування в кон'юнктивальному мiшку менший, нiж у гiдрофобних мазей, що забезпечує меншу тривалiсть терапевтичної дiї. Застосування мазей на полiетиленглiколевiй основi обмежене через подразнювальну дiю, спричинену високою осмолярнiстю. Сприйманiсть емульсiйних мазей типу олiя-вода залежить вiд ступеня подразнювальної дiї використаних емульгаторiв. порiвняно з водними розчинами (краплями). Вивiльнення лiкарських речовин залежить вiд їх роз подiлу мiж масляною i водяною фазами емульсiйної мазевої основи, дифузiї лiкарських речовин з основи. Застосування офтальмологiчних мазей на емульсiйних основах дозволить суттєво знизити дозу лiкарського препарату i його побiчну дiю. Традицiйнi офтальмологiчнi лiкарськi форми для мiсцевого застосування мають низьку бiодоступнiсть через швидке передрогiвкове виведення, абсорбцiю на кон'юнктивi, часткове використання введеної дози через лакримацiю та нормальну сльозотечу, у результатi чого ефективнiсть препарату при закапуваннi не перевищує декiлькох вiдсоткiв. Для посилення терапевтичної дiї збiльшують або концентрацiю дiючих речовин, або частоту iнстиляцiй. Усе це примушує зробити висновок про необхiднiсть пролонгування дiї, що з одного боку, дозволить збiльшити час контакту мiж лiками i рогiвкою i полiпшити терапевтичний ефект, а з iншого боку, буде сприяти комфортностi в застосуваннi. Один з пiдходiв для забезпечення необхiдного часу вивiльнення лiкарської речовини, що практикується нинi, полягає в застосуваннi в'язких препаратiв, найчастiше гiдрогелевого типу. Гiдрогелi – це полiмери, що мають здатнiсть набухати у водi або у водних розчинах. Полiмерна структура здатна утворювати набухлу гелеподiбну фазу, яка зберiгає розчинник, а у разi крос-зв'язаних полiмерiв не розчиняється без розчинника. в'язкого розчинника або деяких допомiжних речовин викликає затуманення зору або iншi небажанi побiчнi ефекти. Удосконалюванню технологiї очних мазей буде сприяти спрямований пошук нових мазевих основ, зокрема застосування гелiв рiдкозшитого кополiмеру кислоти акрилової – карбополу. На основi гелю карбополу готують мазi з протизапальними препаратами (кортизон, дексаметазон), антибiотиками (тетрациклiн, хлоротетрациклiн), вiтамiнами (В26 , В12 Технологiя одержання очних мазей типова i включає такi стадiї: o пiдготовка лiкарських речовин i мазевої основи; o одержання мазевої основи; o уведення лiкарських речовин в основу; o фасування, пакування i маркування готової продукцiї. Очнi мазi мають готуватись з найсуворiшим дотриманням правил асептики; а лiкарськi речовини, нерозчиннi в мазевiй основi, повиннi бути здрiбненi до мiнiмального ступеня дисперсностi, що забезпечує повну цiлiснiсть слизової оболонки i вiдсутнiсть вiдчуття дискомфорту при нанесеннi мазi. Особливостi змiни технологiї одержання очних мазей вказуються в спецiальнiй НТД. Для пакування очних мазей використовують стерильнi металевi туби з лакованою внутрiшньою поверхнею для запобiгання контакту металу з лiкарською речовиною. Усе бiльшого поширення знаходять i полiмернi матерiали для упаковки одноразової дози мазi. Вмiст туби має бути не бiльше 5 г, вони мають бути щiльно закупореними, щоб запобiгти мiкробному забрудненню. Очнi олiвцi. у спецiальнi форми, де вони застигають i, втрачаючи вологу, тверднуть. 11. Очнi вставки Одне зi справжнiх досягнень в галузi фармацiї очних лiкарських засобiв – це створення очних лiкарських вставок. Очнi вставки являють собою стерильнi твердi або м'якi препарати, призначенi для вставки в кон'юнктивальний мiшок. їх розмiр i форма спецiально призначенi для офтальмологiчного застосування. Вони зазвичай складаються з матрицi, в яку або включена лiкарська речовина, або дiюча речовина оточена мембраною, що контролює швидкiсть її вивiльнення. Дiюча речовина повинна добре розчинятися у фiзiологiчнiй рiдинi i вивiльнятися протягом певного перiоду часу. Очнi вставки можна використовувати для мiсцевої або системної терапiї. Основне їх завдання полягає в збiльшеннi часу контакту препарату i кон'юнктиви. Очнi лiкарськi вставки мають суттєвi переваги перед традицiйними очними лiкарськими формами. терапевтичного ефекту потрiбно доводити кiлькiсть iнстиляцiй до 5–8 у день, а iнодi й бiльше. Унаслiдок чого часто розвивається стiйкiсть мiкрофлори ока до введених антибiотикiв i сульфанiламiдних препаратiв; iнодi спостерiгаються алергiчнi реакцiї. Указанi вади тiєю чи iншою мiрою властивi й iншим лiкарським формам для очей. Очнi лiкарськi вставки дозволяють здiйснювати точне контрольоване дозування лiкарських речовин, забезпечувати пролонгування їхньої дiї в результатi повiльного, поступового розчинення вставки в слiзнiй рiдинi, зменшити кiлькiсть уведень (iнстиляцiй) препарату, пiдвищити його терапевтичну концентрацiю в тканинах очей, скоротити курс лiкування в 2–3 рази, а також проводити лiкування в умовах, коли iншi способи застосування лiкiв утрудненi або неможливi. Сучасна класифiкацiя очних вставок побудована на їх розчинностi: · розчиннi; · нерозчиннi; · бiорозчиннi. Розчиннi офтальмологiчнi вставки. Цей клас є найдавнiшим. Оскiльки вставки повнiстю розчиннi, немає необхiдностi їх видаляти з дiлянки застосування, що має позитивне значення для пацiєнта. Розчиннi вставки досить добре вивченi й оцiненi тестами in vitro та in vivo. Але для них характернi такi вади, як висока швидкiсть проникнення слiзної рiдини до вставки; затуманювання зору, викликане солюбiлiзацiєю компонентiв; недостатнiсть контакту з поверхнею ока через їх структуру (вони сухi i гладкi). Залежно вiд природи використаних полiмерiв розчиннi очнi вставки подiляються: на отриманi на основi натуральних полiмерiв i отриманi на основi синтетичних чи напiвсинтетичних полiмерiв. Розчиннi очнi вставки на основi натуральних полiмерiв. Уперше вставки, що мiстять натуральний полiмер – колаген, були розробленi С. М. Федоровим у виглядi пов'язки пiсля хiрургiчних операцiй ока. З тих часiв науковi дослiдження в основному спрямованi на полiпшення профiлю (виду) вивiльнення лiкарських речовин i способiв їхнього введення до вставки. Такi системи дають можливiсть зменшити число ускладнень i прискорити загоєння ушкоджених тканин ока. Кiнетику вивiльнення лiкiв iз вставок цього виду доцiльно порiвняти з кiнетикою вивiльнення лiкарських речовин з гiдрофiльних контактних лiнз. Розчиннi очнi вставки на основi синтетичних i напiвсинтетичних полiмерiв . екструзiя, стискання або пресування у формах). Вивiльнення дiючих речовин з таких систем характеризується двома рiзними фазами: перша вiдповiдає проникненню слiзної рiдини у вставку, що викликає дифузiю речовини й утворення шару геля навколо пори вставки. Таке зовнiшнє гелеутворення спричиняє другу фазу, що вiдповiдає зменшенню швидкостi вивiльнення, яке продовжує контролюватися дифузiєю. Нерозчиннi офтальмологiчнi вставки. Цю групу очних вставок класифiкують у такий спосiб: · дифузiйнi системи; · осмотичнi системи; Основною вадою нерозчинних вставок є необхiднiсть обов'язкового видалення пiсля їх використання. Дифузiйнi офтальмологiчнi вставки. Вони складаються iз центрального резервуара i лiкiв, помiщених в ньому. Резервуар складається зi спецiальних напiвпроникних або мiкропористих мембран, завдяки чому лiкарськi речовини дифундують з певною швидкiстю. Вивiльнення з таких систем контролюється слiзною рiдиною, що проникає через мембрану i сприяє досягненню необхiдного внутрiшнього тиску, який дозволяє керувати вивiльненням речовин iз резервуара. Резервуар може складатися з глiцерину, етиленглiколю, пропiленглiколю, води, сумiшi метилцелюлози з водою, натрiю альгiнату, полiвiнiлпiролiдону, полiоксiетиленстеарату, жирних кислот. Мiкропористi мембрани можуть виготовлятися з полiкарбонатiв, полiвiнiлхлоридiв, полiамiдiв, полiсульфонiв, полiетерiв, полiвiнiлацетатiв, полiуретану, акрилових смол, естерiв целюлози, кросзшитих полiетиленоксиду, полiвiнiлпiролiдону, полiвiнiлового спирту. Швидкiсть вивiльнення лiкарських речовин з таких систем характеризується трьома фазами. Початкова швидкiсть звичайно висока, що вiдповiдає досягненню стану рiвноваги мiж резервуаром i поверхнею ока. Потiм швидкiсть зменшується до деякого сталого значення, що вiдповiдає рiвномiрнiй швидкостi вивiльнення речовин. У третiй фазi вiдбувається остаточне зменшення швидкостi вивiльнення, що вiдповiдає зниженню кiлькостi дiючих речовин. офтальмологiчнi вставки. розподiлених в полiмернiй матрицi. Водопроникна матриця може бути виготовлена з кополiмерiв етиленвiнiлових етерiв, пластифiкованих полiвiнiлхлоридiв або полiамiдiв, полiiзобутелену, полiетилену, кросзв'язаного полiвiнiлпiролiдону, полiуретану. Резервуар, поряд з лiкарською речовиною, може мiстити розчиненi допомiжнi речовини для створення осмотичного тиску. З цiєю метою використовують натрiю хлорид, натрiю i калiю сульфати, кальцiю сульфат, калiю гiдрофосфат, магнiю хлорид або сульфат, лiтiю хлорид, кальцiю лактат, магнiю сукцинат, кислоту винну, ацетамiд, сорбiтол, манiтол, глюкозу i актозу. В iншому випадку лiки i речовини для створення осмотичного тиску умiщують у два рiзнi вiддiлення. Резервуар iз лiкарською речовиною оточений еластичною непроникною мембраною, а резервуар iз допомiжними речовинами – напiвпроникною мембраною. естерiв полiвiнiлалкiлу, полiстиролу. Характер вивiльнення лiкарських речовин з осмотичних вставок рiзний i залежить вiд їх будови. Гiдрофiльнi контактнi лiнзи. Тепер цей клас офтальмологiчних вставок розвивається найшвидше. Контактнi лiнзи являють собою когерентну систему; це ковалентно кросзв'язаний гiдрофiльний або гiдрофобний полiмер, структура якого дозволяє утримувати воду, воднi розчини лiкарських речовин або твердi компоненти. Полiмерна сiтка складається з повторюваних одиниць тих же самих або рiзних мономерiв, якi утворюють довгi ланцюги. Цi ланцюги з'єднанi внутрiшнiми мiстками або крослiнiями, якi вiдповiдають за когерентну структуру системи. Такi крослiнiйнi системи не розчиняються, але можуть набухати, абсорбуючи воду. На сьогоднi у свiтовiй класифiкацiї контактнi лiнзи подiляють на п'ять груп: жорсткi, напiвжорсткi, еластомернi, м'якi гiдрофiльнi та бiополiмернi. Можливiсть уведення лiкiв у контактнi лiнзи залежить вiд того, чи є їх структура гiдрофiльною чи нi. Гiдрофiльнi контактнi лiнзи – це системи, що мiстять вiд 35 до 80% води. Вони не забезпечують доставку лiкiв тiєї ж концентрацiї, яку забезпечують iншi офтальмологiчнi системи, оскiльки технологiчнi аспекти (кiлькiсть лiкарських речовин, час замочування контактних лiнз та iнше) сприяють помiтнiй рiзницi вивiльнення лiкiв. Вивiльнення з таких систем спочатку дуже швидке, а потiм вiдбувається за експоненцiйною кривою. У лiтературi наводяться рiзнi способи, що дозволяють зменшити швидкiсть вивiльнення i забезпечити рiвномiрне утримання дiючих речовин. Суть цих способiв – зменшення гiдрофiльностi через додавання гiдрофобних компонентiв, уведення лiкарських речовин у мономерну сумiш та iн. Використання контактних лiнз як системи доставки лiкарських речовин, крiм того, ускладнене ще з двох причин. По-перше, у процесi застосування вiдбувається постiйний контакт рук пацiєнта з лiнзами, що призводить до високого ризику контамiнацiї i частих процедур промивання, а це викликає втрату лiкiв. По-друге, це висока цiна. Великою перевагою контактних лiнз є те, що це єдиний клас офтальмологiчних лiкарських форм, здатних коректувати рефракцiйнi вади зору i забезпечувати полiпшення гостроти зору. Перспективи розвитку контактних лiнз як носiїв лiкарських речовин пов'язанi з вирiшенням питань щодо створення лiнз для постiйного носiння протягом усього перiоду лiкування. Бiорозчиннi офтальмологiчнi вставки являють собою матрицю з гомогенно диспергованою лiкарською речовиною, яка включена або не включена в гiдрофобний шар. Цей шар є непроникним для дiючих речовин. Бiорозчиннiсть впливу на око. З бiорозчинних очних вставок важко контролювати процес вивiльнення лiкарських речовин. Але на сьогоднi запропонованi рiзноманiтнi методи контролю вивiльнення: використання нових перспективних бiорозчинних матерiалiв; змiна складу введенням рiзних допомiжних речовин для збiльшення або зменшення швидкостi ерозiї вставки (як правило, анiоннi ПАР прискорюють процес ерозiї, катiоннi – сповiльнюють його). Вдалими бiоерозiйними матерiалами для офтальмологiчного застосування є полiортоестери i полiортокарбонати. При вивiльненнi лiкiв з таких систем важливим є контакт засобу зi слiзною рiдиною, включаючи поверхневу бiоерозiю матрицi. Але основна користь цих бiоерозiйних полiмерiв полягає в можливостi модуляцiї швидкостi їх ерозiї через модифiкацiю їхньої кiнцевої структури упродовж синтезу. засобiв буде розширюватися завдяки розвитковi нових полiмерiв, появi нових ефективних лiкарських речовин, що мають мiнiмальну кiлькiсть побiчних ефектiв, збiльшенню ефективностi лiкування через забезпечення оптимальної концентрацiї лiкiв в оцi протягом тривалого часу. До очних вставок вiдносять очнi плiвки, якi розробляються i вивчаються в Українi. Очнi лiкарськi плiвки бактерiальних, алергiчних та iнших захворюваннях ока. Очнi лiкарськi плiвки являють собою пластинку овальної форми розмiром 9,0x4,5x0,35 мм i середньою масою 0,015 г. Очною лiкарською формою одноразового застосування, призначеною для закладання в кон'юнктивальний мiшок, є ламелi Уперше ламелi були запропонованi в 70-х роках минулого столiття вiйськовим лiкарем-офтальмологом Альменом, однак великого поширення ламелi не одержали, хоча i продовжують застосовуватися в окремих випадках дотепер i їх навiть включено у фармакопеї деяких країн. Ламелi виготовляють в умовах фармацевтичного виробництва за умов стерильностi з використанням високоочищених лiкарських речовин з дотриманням суворої асептики. В останнi роки проведено вдалi експерименти зi стерилiзацiї ламелей етиленоксидом. Оригiнальною очною лiкарською формою одноразового застосування слiд назвати мiнiмси. Це невелика ємкiсть з високополi-мерного матерiалу, розрахована на невелику кiлькiсть (4–12 крапель) рiдких або мазеподiбних (бiля 0,5 г) лiкiв. Форма цiєї ємкостi дозволяє легко розкрити її, видавити одну краплю розчину або 100 мг мазi, струснути їх для очищення вихiдного отвору, а потiм внести на слизову оболонку в кон'юнктивальний мiшок одного або обох очей декiлька крапель розчину або порцiю мазi. Виготовляються мiнiмси за кордоном багатьма фармацевтичними пiдприємствами на спецiальних формувальних машинах. Як вихiдний матерiал використовують гранульований полiетилен високого тиску, що стерилiзується етиленоксидом i подається на автоматичне заповнення за допомогою дозувального автомата стерильним розчином або маззю iз вмiстом вiдповiдної лiкарської речовини. Пiсля наповнення мiнiмси герметизуються в асептичних умовах, знову стерилiзуються етиленоксидом, упаковуються у фольгу або iншi матерiали, на якi наносяться необхiднi данi (назва лiкiв, доза, дата виготовлення, термiн придатностi, серiя, спосiб вживання i т. д.). 12. Очнi спреї Останнiм часом за кордоном з'явилась нова лiкарська форма для лiкування офтальмологiчних захворювань – очнi спреї. Очнi спреї являють собою дозований (або такий, що дозується) аерозоль, який мiстить стерильнi розчини для впорскування. Розчини для впорскування повиннi бути зручними й гiгiєнiчно бездоганними для амбулаторного лiкування, оскiльки наносяться на око безконтактним способом. Для дозувальних аерозолiв невеликого об'єму (20–50 мл) як носiї використовуються азот i нiтрогену дiоксид. Щоб точно дозований викид потрапляв на око не струменем, тиск пропеленту не повинен перевищувати 210 кПа при 20 °С. Стерильностi цiєї лiкарської форми досягти складнiше, нiж стерильностi iнших лiкарських форм для очей. Як консерванти не повиннi застосовуватися четвертиннi амонiєвi сполуки через небажане легке пiноутворення пiд час викидання. Аерозольнi частинки добре адсорбуються на слизовiй оболонцi, що забезпечує швидке усмоктування лiкарської речовини. Застосування аерозолiв безболiсне, використання їх завдяки високiй дисперсностi частинок дозволяє значно пiдвищити терапевтичну ефективнiсть лiкiв. 13. Контроль якостi очних лiкарських форм Очнi краплi згiдно з ДФУ контролюють за такими показниками якостi: опис, iдентифiкацiя, прозорiсть, кольоровiсть, рН, супровiднi домiшки, об'єм вмiсту контейнера (для багатодозових контейнерiв), стерильнiсть, механiчнi включення, кiлькiсне визначення. Для очних крапель у виглядi масляних розчинiв додатково контролюють кислотне й перекисне число. Для очних крапель у виглядi суспензiй додатково контролюють розмiр частинок. Не допускається наявнiсть частинок розмiром бiльше 90 мкм. Багаторазовий контейнер має мiстити не бiльше 10 мл препарату. Очнi примочки мають бути практично прозорими, вiльними вiд частинок та стерильними. На етикетцi багатодозових контейнерiв зазначають термiн зберiгання препарату пiсля розкриття контейнера, який не має перевищувати чотирьох тижнiв. Очнi м'якi лiкарськi засоби повиннi вiдповiдати вимогам загальної статтi «М'якi лiкарськi засоби для мiсцевого застосування». Очнi м'якi лiкарськi засоби, що мiстять диспергованi твердi частинки, мають витримувати випробування на розмiр частинок. Очнi мазi додатково контролюють за такими показниками якостi: маса вмiсту контейнера, металiчнi частинки, стерильнiсть, герметичнiсть контейнера. Для очних мазей, основи яких мiстять триглiцериди жирних кислот, додатково контролюють кислотне й перекисне числа. Для очних вставок за необхiднiстю проводять визначення вiдповiдно до вимог статтi ДФУ «Однорiднiсть вмiсту дiючої речовини в одиницi дозованого лiкарського засобу». 14. Особливостi технологiї виготовлення очних лiкiв Розглянемо особливостi технологiї деяких очних лiкарських форм, запропонованих до промислового випуску i якi випускаються фармацевтичною промисловiстю. Розчин сульфацил-натрiю при стрептококових, гонококових i колiбацилярних iнфекцiях. Однак нестiйкiсть сульфацил-натрiю у водних розчинах створює значнi трудностi при широкому його застосуваннi в клiнiцi в рiдких лiкарських формах i складає серйозну технологiчну проблему в разi широкомасштабного заводського виробництва препарату у виглядi очних крапель. препарату, оскiльки на процеси деструкцiї сульфацил-натрiю значною мiрою впливають рiзнi чинники зовнiшнього середовища (температура, радiацiя, наявнiсть кисню повiтря тощо), iнтенсивнiсть впливу яких часто знаходиться у певнiй залежностi вiд виду упаковки i природи її матерiалу. Як розчинник для приготування 20%-вого розчину сульфацил-натрiю використовують воду для iн'єкцiй. Розчини готують масооб'ємним способом як iз додаванням, так i без додавання стабiлiзаторiв. Фiльтрування розчинiв здiйснюють через стерильнi фiльтри. Для визначення необхiдної чистоти розчину спочатку проводять попередню прояснювальну, а далi стерилiзацiйну фiльтрацiю у стерильну посудину з нержавiючої сталi, потiм розчин розливається в стерильнi тюбик-крапельницi на герметично закритiй автоматичнiй лiнiї. Визначення вiдповiдностi партiй препарату вимогам фармакопейної статтi проводять як вiдразу пiсля приготування, так i в процесi зберiгання. Найбiльш оптимальним способом, що забезпечує стабiльнiсть 20% – вого розчину сульфацил-натрiю, є використання як стабiлiзатора трилону Б (0,05% – вого). У такому разi розчин препарату залишається стабiльним незалежно вiд виду обробки тюбик-крапельниць. Для бiльш надiйної стабiлiзацiї 30% – вого розчину сульфацил-натрiю в тюбик-крапельницях використовують такий стабiлiзатор: сумiш натрiю тiосульфата 0,15%-вого i 3,5 мл розчину 1 моль/л кислоти хлороводневої на 1 л розчину. Розчин пiлокарпiну гiдрохлориду 1,42% – вий. зумовила широке його застосування в офтальмологiчнiй практицi у виглядi очних крапель рiзної концентрацiї. Застосування розчинiв пiлокарпiну в лiтньому вiцi у виглядi щоденних iнстиляцiй має профiлактичне значення i приводить до усунення симптомiв, характерних для постiйного пiдвищення ВОТ, або зупиняє розвиток глаукоматозного процесу. Важко назвати iнший препарат, що настiльки покращує трофiку структур очного дна, як пiлокарпiну гiдрохлорид. Велика потреба в цьому видi очних крапель уже давно призвела до необхiдностi його серiйного випуску фармацевтичними пiдприємствами. Однак заводське виробництво очних крапель пiлокарпiну, як i iнших препаратiв для лiкування очей, вимагає радикального вирiшення як проблеми упаковки, так i стабiльностi цього алкалоїду. Для приготування стабiльних розчинiв пiлокарпiну гiдрохло-риду Б. Л. Поляковим було запропоновано комбiнований стабiлiзатор i консервант, що складається з 0,2%-вого левомiцетину i 2%-вої кислоти борної. Згодом роботами Ю. І. Зелiксона було доведено доцiльнiсть використання для стабiлiзацiї очних крапель 1%-вого розчину пiлокарпiну гiдрохлориду, 0,2%-вого левомiцетину i 1,9%-вої кислоти борної. Взявши до уваги те, що хворi, якi використовують розчини пiлокарпiну у формi очних крапель, користуються ними постiйно, було вирiшено вiдмовитися вiд додавання левомiцетину в розчин пiлокарпiну, вважаючи, що часте й безкiнечне застосування цього антибiотика при лiкуваннi захворювань очей може призвести до появи в рiзних видiв мiкробiв стiйкостi до цього препарату, а також викликати у хворих алергiчнi кон'юнктивiти. Запропоновано такий спосiб приготування розчину пiлокарпiну. Стерильна посудина з оболонкою мiсткiстю 20 л заповнюється на 2/3 водою для iн'єкцiй i нагрiвається до температури 38–40 °С, пiсля чого при перемiшуваннi розчиняють 380 г. кислоти борної i 200 г. пiлокарпiну гiдрохлориду. Потiм розчин розводять водою до 20 л i фiльтрують. Заповнення розчином тюбик-крапельниць i їх закатування здiйснюють в асептичних умовах. – вий широко застосовується в офтальмологiчнiй практицi з дiагностичною i лiкувальною метою у зв'язку з вираженою здатнiстю цього алкалоїду тропанового ряду, отриманого з рiзних рослин родини пасльонових, сильно розширювати зiницю i пiдвищувати ВОТ. Найчастiше атропiну сульфат використовують для дослiдження очного дна, визначення справжньої рефракцiї, при гострих запальних захворюваннях (iрит, iридоциклiт, кератит) i травмах очей. Способи виготовлення i форми упаковки цього препарату для застосування в очнiй практицi не забезпечують його стабiльнiсть i мiкробiологiчну чистоту, особливо при використаннi в домашнiх умовах пiсля ушкодження герметичностi тари. Пропозицiї, що стосуються уникнення бактерiального обсiменiння розчину додаванням консервантiв, не вирiшили повнiстю проблему; i в сучасних умовах найбiльш перспективним є випуск атропiну сульфату в iндивiдуальних упаковках малої мiсткостi. На сьогоднi використовуються тюбик-крапельницi iз застосуванням як розчинник 1,9%-вого розчину кислоти борної. Приготовленi препарати зберiгають при кiмнатнiй температурi, пiддаючи зразки перiодичному контролю за показниками кольоровостi, рН, мiкробного обсiменiння та вмiсту атропiну сульфату. Розчин цинку сульфату 0,25% – вий з кислотою борною. У профiлактицi й лiкуваннi кон'юнктивiтiв та iнших захворювань очей суттєву роль вiдiграють очнi краплi, що мiстять цинку сульфат i кислоту борну. Незважаючи на оновлення асортименту очних лiкiв i появу нових високоефективних лiкувальних препаратiв, розчин цинку сульфату i кислоти борної дотепер користується популярнiстю в офтальмологiв, оскiльки вiн має м'яку, але надiйну антисептичну дiю, сприяє коагуляцiї змiнених бiлкiв слизової оболонки ока в результатi утворення нерозчинних комплексiв iз цинком i чинить при цьому пiдсушувальну i легку протизапальну дiю. Кислота борна у вказанiй лiкарськiй формi виконує роль дезiнфiкувального засобу, який змiнює рН слiзної рiдини в кислу сторону, що негативно позначається на життєдiяльностi патогенних мiкроорганiзмiв, а також є стабiлiзатором розчину цинку сульфату. найбiльшу небезпеку становить мiкробне обсiменiння. Пропомiкс. Упродовж багатьох вiкiв народи рiзних країн використовують з лiкувальними цiлями продукти бджiльництва: мед, пилок, периз, бджолину отруту, маткове молочко, прополiс. Серед цих продуктiв прополiс, або бджолиний клей, користується, мабуть, найбiльшою популярнiстю. Спиртовий екстракт прополiсу зберiганнi злежуються в щiльну масу зi специфiчним запахом толутан-ського бальзаму. бензину, ефiру, спирту етилового рiзної концентрацiї, бензену, кислоти оцтової, було встановлено, що в них мiститься 50–85% смол, 4,5–15% ефiрних масел та iнших летких сполук, 12–50% воскiв, 4–10,5% дубильних речовин, до 15% механiчних домiшок, 0,5–1% пилу, причому кiлькiсть воску i механiчних домiшок, як правило, залежить вiд якостi збору прополiсу. В офтальмологiчнiй практицi застосовуються 0,3–1%-вi розчини прополiсу, що характеризуються такими властивостями: – водний розчин прополiсу при застосуваннi в офтальмологiчнiй практицi має виражений знеболювальний, протизапальний i бактерицидний ефекти, прискорює епiтелiзацiю, у концентрацiях 0,3–1% не викликає нiяких токсичних або алергiчних реакцiй; —застосування препаратiв прополiсу скорочує термiни лiкування герпетичних, травматичних, гнiйних i опiкових уражень очей; О. І. Тихонов i спiвавтори, узагальнюючи цi данi, рекомендують для застосування в очнiй практицi 1% – ву мазь iз прополiсом при лiкуваннi хiмiчних i термiчних уражень слизової оболонки очей у комбiнацiї з препаратом прополiсу у формi 0,3–1%-вих очних крапель. Взявши до уваги вищенаведенi властивостi прополiсу, що пiдтверджують його високу ефективнiсть при лiкуваннi ряду захворювань очей, були виготовленi очнi краплi в тюбик-крапельницях за назвою «Пропомiкс» (0,5%-вий розчин прополiсу). запахом; змiшується з водою, спиртом i глiцерином. Дiючий компонент пропомiксу – полiфенольний препарат, отриманий iз прополiсу, що виявляє протизапальний та протимiкробний ефекти i сприяє регенерацiї тканин. Розчин пропомiкса застосовують для лiкування травматичних пошкоджень, хiмiчних i термiчних опiкiв рогiвки та кон'юнктивiту. – вий. Налагоджено промисловий випуск 0,125, 0,25 i 0,5%-вих очних крапель у тюбик-крапельницях мiсткiстю 1,5 мл. Захиснi ковпачки тюбик-крапельниць iз розчином клофелiну забарвлюють у зелений колiр. Це досягається додаванням до полiетилену низького тиску брильянтового зеленого або пiгменту зеленого фталоцiанiнового в рiзних концентрацiях, а саме: для забарвлення ковпачкiв тюбик-крапельниць iз 0,125%-вим розчином клофелiну додають 0,005% – вий розчин одного з барвникiв, з 0,25% – вим розчином клофелiну – 0,03%-вий барвника, iз 0,5%-вим розчином клофелiну – 0,1%-вий розчин барвника. Розчин гентамiцину сульфату 0,3% – вий. Гентамiцин належить до групи амiноглiкозидних антибiотикiв i продукується штамами Micromonsporapurpurea . Препарат виявляє бактерiостатичну дiю по вiдношенню до спектра грампозитивних i грамнегативних мiкроорганiзмiв, у тому числi протея, кишкової палички, сальмонел, штамiв стафiлококiв, стiйких до пенiцилiну та iн. Резистентнiсть до гентамiцину розвивається повiльно. при рiзних значеннях рН середовища. Це стало пiдставою для вибору гентамiцину сульфату як об'єкта для виготовлення очних крапель. Для пролонгацiї дiї цього антибiотика розроблений 0,3%-вий розчин гентамiцину сульфату у формi очних крапель. До складу препарату крiм гентамiцину сульфату, увiйшли трилон Б, полiглюкiн i вода для iн'єкцiй. Препарат застосовують для лiкування гострих i хронiчних кера титiв, кон'юнктивiтiв, iритiв, виразок рогiвки, блефариту та iнших iнфекцiйних запальних захворювань очей, викликаних стафiло коком i синьогнiйною паличкою. Очнi краплi гентамiцину сульфату виявляють пролонговану дiю завдяки полiглюкiну з молекулярною масою 60 000 ± 10 000, що входить до складу цiєї лiкарської форми. При iнстиляцiї 3–4 разiв на добу препарат добре проникає в тканини ока. 15. Перспективи створення й органiзацiї виробництва очних засобiв в Українi Асортимент препаратiв для лiкування очних захворювань, якi виробляються в Українi, вкрай обмежений i на сьогоднi. До 1989 року спецiальних наукових пiдроздiлiв, що займалися б розробкою препаратiв для офтальмологiї, не було. Уперше такий пiдроздiл створений в Українi в ДНЦЛЗ, де була розроблена програма, що передбачає розробку й органiзацiю виробництва асортименту лiкарських форм для лiкування й профiлактики глаукоми, катаракти, антимiкробних, противiрусних, антиалергiчних препаратiв репаративної дiї i препаратiв, що впливають на ферментнi процеси. в офтальмологiчнiй практицi. У цьому вiдношеннi перспективною вважається ферментна терапiя. Останнiм часом добре вивчена дiя багатьох ферментiв на тканини ока при їхньому введеннi у виглядi крапель, мазей, iн'єкцiй пiд кон'юнктиву, у склоподiбне тiло, ретробульбарно або електрофоретично, а також внутрiшньом'язово або внутрiшньовенно. Розмаїтiсть шляхiв уведення дозволяє вибирати найбiльш прийнятну методику застосування i здiйснювати комбiнований вплив ферментами, антибiотиками та iншими препаратами, досягаючи в окремих випадках синергiчного ефекту. Найбiльшу зацiкавленiсть викликають протеолiтичнi ферменти, або протеази, якi впливають на найскладнiшi субстрати i виконують роль трансфераз, що каталiзують перенос частини молекули-донора до молекули-акцептора. Основними протеазами, що знайшли своє застосування в офтальмологiї, є трипсин, хемотрипсин i папаїн. Безсумнiвно цiкавий для офтальмологiв фермент – лiзоцин. Нинi встановлено, що лiзоцин явлається основним бiлком iз низькою молекулярною масою, стiйкий у кислому розчинi, має високу термостабiльнiсть. При дiї на мiкроорганiзми лiзоцин викликає лiзис клiтин, причому найбiльш чутливi до цього ферменту грам-позитивнi бактерiї. на його здатностi зберiгатися пiд час лiзису кров'яного згустка при свiжому тромбозi. До ферментiв гiалуронiдазної дiї належить лiдаза i ронiдаза, отриманi iз сiм'яникiв великої рогатої худоби. Вiтчизняною промисловiстю лiдаза випускається у виглядi лiофiлiзованого порошку у флаконах по 64 ОД. До значних успiхiв сучасної молекулярної бiологiї i генетики слiд вiднести видiлення й очищення особливої групи ферментiв, якi отримали назву нуклеаз. Одним iз таких ферментiв, що знайшли застосування в очнiй практицi, є дезоксинуклеаза, або ДНКаза – фермент, який мiститься в пiдшлунковiй залозi i слизовiй оболонцi кишечнику. ДНКаза гальмує розвиток патогенних вiрусiв, зокрема вiрусiв грипу, герпеса, аденовiрусiв, що дозволяє застосовувати її при лiкуваннi захворювань, викликаних цими вiрусами. Найбiльш широке застосування в медицинi знаходять iммобiлiзованi ферменти, що дозволяють за рахунок стабiлiзацiї їхньої структури значно збiльшити термiни дiї i зберiгання. У нашiй країнi офiцiйне визнання одержали трицелiм-трипсин «пришитий» до целюлозного носiя, протеазин, iммобiлiзованi бактерiальнi протеази та iн. При розглядi асортименту очних лiкiв, якi можуть застосовуватися в перспективi, не можна не зупинитися на препаратах противiрусної дiї з iнгiбуючою дiєю на репродукцiю вiрусу герпесу. Препарат ЙДУ (5-йодо-2-дезоксiуридин), вiдомий також як керецид, стоксил, iдуколол, дендрит, ефективний при лiкуваннi герпетичного кератиту, причому не тiльки на початкових стадiях захворювання, але i при глибоких ураженнях рогiвки. До групи противiрусних препаратiв вiдноситься флореналь – очнi краплi, бонафтон у таблетках, хелепин – препарат рослинного походження, полiакриламiд у виглядi 1%-вого розчину i т. д. Для лiкування гнiйних iнфекцiй очей ефективнi iнстиляцiї антистафiлококового гама-глобулiну, особливо в тих випадках, коли збудник резистентний до сульфанiламiдiв i антибiотикiв. Вираженi протизапальну, протиалергiчну й антитоксичну дiї при вiрусних i бактерiальних iнфекцiях очей мають гормони наднирникової залози – кортизон, гiдрокортизон, дезоксикортизон. Згадуючи про препарати антибiотикiв, якi використовуються в офтальмологiї, слiд назвати дитетрамiцинову очну мазь – комбiновану очну лiкарську форму, якiй властива синергiчна дiя антибiотикiв групи тетрациклiну i макролiдiв. Streptomyces nodosus. циклопентанове кiльце. видах ретинопатiй, а також при iнших ураженнях очних тканин. Вивчення простагландинiв – перших стабiльних речовин мембранного синтезу з рiзноманiтними i далеко ще не з'ясованими функцiями може надати сучасному лiкознавству нового спрямування i сприяти створенню на їх основi лiкувальних препаратiв, якi контролюють бiологiчно активнi речовини на клiтинному рiвнi. Крiм простагландинiв, увагу дослiдникiв привертає й низка iнших нових бiологiчно активних сполук. Так, на поверхнi нервових клiтин розташованi особливi структури – ендорфiни або екзогеннi морфiни, що мають здатнiсть синтезувати хiмiчнi речовини. Ендорфiни – низькомолекулярнi пептиди, побудованi всього-на-всього з десяткiв або навiть iз декiлькох амiнокислот, унаслiдок чого вони є прийнятними моделями для спрямованого хiмiчного синтезу. Увагу офтальмологiв привертає насамперед висока болезаспокiйлива активнiсть ендорфiнiв, яка бiльш нiж у 100 разiв перевищує дiю морфiну. Такi препарати можуть стати корисними при хiрургiчних операцiях, при захворюваннях, якi супроводжуються вираженими больовими вiдчуттями. На пiдставi викладеного матерiалу i наведених даних можна зробити висновок, що значний вплив на ефективнiсть нових препаратiв в офтальмологiї справляє вибiр способу їхнього застосування; i це ще раз пiдкреслює складнiсть i неординарнiсть очних лiкарських форм. Висновки Офтальмологiчнi готовi лiкарськi засоби являють собою рiдкi (краплi, примочки), м'якi (мазi, суспензiї, емульсiї), твердi (плiвки, присипки, тритурацiйнi таблетки, олiвцi) та iншi лiкарськi засоби. Створення, розробка i впровадження нових, досконалiших технологiчних процесiв, потокових лiнiй, високопродуктивного устаткування дозволяють розширювати асортимент очних лiкiв, видозмiнювати їх структуру. Якщо на початку XX столiття асортимент офтальмологiчних препаратiв налiчував усього 30–40 найменувань, то нинi їх кiлькiсть перевищила 500. Особливо швидкими темпами офтальмофармакотерапiя стала розвиватися пiсля вiдкриття спочатку сульфанiламiдних препаратiв, а потiм антибiотикiв, стероїдних гормонiв та iнших класiв лiкарських речовин. В офтальмологiчнiй практицi широко застосовують iнстиляцiю розчинiв, закладання в кон'юнкгивальний мiшок мазей, очних плiвок, таблеток, ламелей, тушування i припудрювання поверхнi рогiвки або кон'юнктиви, введення лiкарських речовин внутрiшньорогiвково, ретробульбально, в теноновий простiр i за допомогою електрофорезу. Особлива увага при виробництвi ОЛЗ повинна придiлятися дотриманню принципiв стерильностi та iзотонiчностi, якi забезпечують безпеку дiї лiкарських препаратiв на органи зору. У нормi сльозова рiдина мiстить особливу антимiкробну речовину лiзоцим (за сучасною класифiкацiєю ферментiв КФ 3. 2. 1. 17 – мурамiдаза, що спричиняє лiзис мiкроорганiзмiв, якi потрапляють у кон'юнктиву). Середнє значення рН сльозової рiдини 7,4; з таким значенням рН очнi лiки найбiльш сприятливi з погляду псреносимостi. При бiльшостi захворювань очей, як уже згадувалося, вмiст лiзоциму знижується, унаслiдок чого око виявляється недостатньо захищеним вiд дiї мiкроорганiзмiв, тому застосування нестерильних лiкарських речовин може спричинити тяжкi наслiдки i навiть призвести до втрати зору. Тому важливого значення набувають асептичнi умови приготування очних лiкiв. бактерiостатичних засобiв, якi покликанi перешкоджати розмноженню мiкроорганiзмiв пiд час застосування лiкiв. З цiєю метою використовують консерванти i буфернi розчини, якi забезпечують стабiльнiсть лiкарських препаратiв. Для стабiлiзацiї використовують хiмiчнi реактиви, консерванти i антисептики: кислоту борну, одно- i двозамiщений натрiю фосфат, натрiю метабiсульфiт, кислоту аскорбiнову, трилон Б, кислоту лимонну, нiпагiн, нiпазол, декаметоксин та iн. І як вихiд з цього становища – освоєння крупнопромислового випуску лiкiв в умовах заводiв, в упаковцi, що виключає порушення стерильностi при використаннi препаратiв, а також забезпечує пролонгацiю їх дiї. Для продовження дiї лiкарських речовин в очних краплях вiдомi спроби замiнити воду очищену рiзними розчинниками: стерильним риб'ячим жиром, рафiнованою соняшниковою, персиковою чи абрикосовою олiями, проте широкого розповсюдження цi розчинники з рiзних причин не отримали. (ПЕГ-400), який дозволяє отримати стiйкi протягом 18 мiсяцiв розчини ряду анестетикiв (мiсцевих), – дикаїну, новокаїну та iн. Для цiєї ж мсти можна використовувати розчини полiвiнiлового спирту, полiакриламiди i похiднi метилцелюлози. Очнi суспензiї являють собою найтоншi суспензiї порошкiв лiкарських речовин у водному або олiйному дисперсiйному середовищi. Отримують їх способом диспергування, коли суспензiя утворюється внаслiдок подрiбнення лiкарських речовин, або конденсацiйним способом, коли суспензiя утворюється в результатi збiльшення ступеня дисперсностi вихiдного матерiалу, який ранiше знаходився в iонному, молекулярному або колоїдному нестiйкому ступенi дисперсностi. У виглядi суспензiй застосовують в основному препарати стероїдних гормонiв – кортизону, гiдрокортизону та iн. З метою запобiгання утворенню агрегатiв або пластiвцiв, що погано змочуються дисперсiйним середовищем активних речовин, до складу очних суспензiй рекомендують вводити ГІЕГ-400 i 0,1–0,15%-ний розчин натрiю хлориду. Емульсiї для очної практики готують iз застосуванням стерильних неводних розчинникiв i використовують емульгатори, якi за механiзмом дiї подiляють на: власне ПАР; стабiлiзатори; драглеутворювачi; емульгатори змiшаного типу – їх застосовують найчастiше. До перспективних лiкарських форм слiд вiднести фармацевтичнi аерозолi – порiвняно нову лiкарську форму. Вони забезпечують швидке всмоктування лiкарських речовин, безболiснi, пiдвищують терапевтичну ефективнiсть лiкiв завдяки високiй дисперсностi частинок. застосовують при вiрусних, бактерiальних та iнших захворюваннях очей. ОЛП являють собою пластинки овальної форми розмiром 9,0 х 4,5 х 0,35 мм i середньою масою 0,015 г. Вони розробленi в Московському НДІ очних хвороб. Матрицею для доставки лiкарських речовин можуть служити легкi гiдрофiльнi лiнзи. Очнi краплi є найпростiшою формою введення лiкарських речовин при дiагностицi, профiлактицi i лiкуваннi багатьох захворювань очей. Як розчинники для очних крапель використовують воду для iн'єкцiй, стерильнi жирнi олiї (персикову, мигдальну та iн.). Необхiдною умовою для промислового виробництва очних крапель є стабiльнiсть, оскiльки великосерiйне виробництво вимагає, щоб термiни придатностi очних крапель були достатньо тривалими. Для стабiлiзацiї очних крапель використовують консерванти, регулятори рН середовища, буфернi системи, антиоксиданти. Деякi нестiйкi препарати можуть випускатися у виглядi сухої речовини або тритурацiйних таблеток у флаконах, якi розчиняють у водi для iн'єкцiй або iншому стерильному розчиннику перед вживанням. Гiпертонiчнi i гiпотонiчнi воднi розчини при iнстиляцiї в око викликають дискомфорт i погано переносяться хворими, тому очнi краплi потребують iзотонування. Крiм iзотонiчностi, має значення рН розчинiв, яке повинне знаходитися в межах рН 4,5–9,0. З метою подовження дiї лiкарських речовин в очних краплях застосовують натуральнi масла i синтетичнi полiмери. Перспективними розчинниками для отримання очних крапель пролонгованої дiї, що збiльшують бiологiчну доступнiсть препаратiв, є розчини метилцелюлози, 25% розчин ПЕГ-400, 0,1 – 0,3% розчини мiкробного полiсахариду – аубазидану. Вибiр способу термiчної стерилiзацiї очних крапель визначається ступенем стiйкостi лiкарських речовин в розчинах при нагрiваннi. Найчастiше стерилiзацiю проводять парою пiд тиском, для розчинiв термолабiльних речовин застосовують метод тиндалтацiї, або стерильного фiльтрування. Очнi мазi призначають для змазування шкiри i країв повiк або для закладання мазi пiд нижню повiку в кон'юнктивальний мiшок. Технологiя отримання очних мазей здiйснюється по стадiях i операцiях, характерних для виробництва звичайних мазей. Проте iснують свої особливостi. Лiкарськi речовини, нерозчиннi в мазевiй основi, подрiбнюють i просiвають через сито з дiаметром отворiв 0,1 мм. Мазева основа не повинна мати стороннiх включень i домiшок, бути нейтральною, с терильною i легко розподiлятися на слизовiй оболонцi ока. рН ма5І повинно вiдповiдати рН сльозової рiдини, iнакше виникає сльозотеча i швидке вимивання лiкарської речовини. Очнi плiвки (ОП) або очнi лiкарськi вставки (OЛB) являють собою механiчно мiцнi i твердi пластинки овальної форми з рiвними краями i плоскими поверхнями завдовжки 6–9 мм, шириною 3–4,5 мм, завтовшки 0,35 мм, середньою масою 0,015 г., що готуються з бiорозчин – них нетоксичних полiмерiв з лiкарськими речовинами для введення в кон'юнктивальну порожнину ока. При виробництвi ОП контролюють наступнi фiзико-хiмiчнi властивостi: блиск, суцiльнiсть, шорсткiсть поверхнi, еластичнiсть, мiцнiсть i адгезiю. ОП фасують у пластмасовi пенали або контурну осередкову упаковку з ПВХ-плiвки i алюмiнiєвої фольги. Упаковки укладають в картоннi коробки по 20–100 штук i стерилiзують гамма-променями iнтегральною дозою опромiнення 20 кГр або окислом етилену. inserts ) являють собою стерильнi твердi або м'якi препарати, призначенi для закладання в кон'юнктивальний мiшок, їх розмiри i форма спецiально призначенi для офтальмологiчного застосування. Вони зазвичай складаються з матрицi, в яку включена або не включена дiюча речовина, або дiюча речовина оточена мембраною, що контролює швидкiсть вивiльнення. Дiюча речовина повинна бути достатньо розчинна у фiзiологiчнiй рiдинi i вивiльнятися упродовж певного часу. «Inserts » можуть бути використанi для мiсцевої або системної терапiї. Основне завдання офтальмологiчних вставок полягає у збiльшеннi часу контакту мiж препаратом i кон'юнктивою, що забезпечує пiдтримку вивiльнення для необхiдної мiсцевої або системної дiї. Порiвняно з традицiйними офтальмологiчними препаратами (очними краплями) очнi вставки мають ряд переваг, а саме: - можливiсть забезпечення пролонгованого вивiльнення лiкiв i. таким чином, полiпшення ефективностi; - зменшення системних побiчних ефектiв; 1. Ажгихин И. С. Технология лекарств. Москва: «Медицина» – 1980, 440 с. 2. Государственная фармакопея СССР, Х издание – под. ред. Машковского М. Д. Москва: «Медицина» – 1968, 1078 с. 3. Дмитриєвський Д.І. Промислова технологiя лiкiв. Вiнниця: «Нова книга» – 2008, 277 с. 4. Державна фармакопея України, перше видання – пiд. ред. Георгiєвського В. П. Харкiв: «РІРЕГ» – 2001, 531 с. 5. Державна фармакопея України, перше видання, доповнення 1. – пiд. ред. Георгiєвського В. П. Харкiв: «РІРЕГ» – 2004, 492 с. 6. Державна фармакопея України, перше видання, доповнення 2. – пiд. ред. Гризодуба О.І. Харкiв: «РІРЕГ» – 2008, 617 с. 7. Кондратьева Т. С., Иванова Л. А. Технология лекарственных форм т. 1,2. Москва: «Медицина» – 1991, 1038 с. 9. Милованова Л. Н. Технология изготовления лекарственных форм. Ростов-на-Дону: «Феникс» – 2002, 447 с. 10. Муравьев И. А. Технология лекарств т. 1,2. Москва: «Медицина» – 1980, 704 с. 11. Синев Д. Н., Гуревич И. Я. Технология и анализ лекарств. Ленинград: «Медицина» – 1989, 367 с. 12. Тихонов А. И. Биофармация. Харкiв: «НФАУ» – 2003, 238 с. 13. Чуешов В. И. Промышленная технология лекарств, т. 1,2. Харьков: «НФАУ» – 2002, 1272 с.