Гепарин
-1-
СОВРЕМЕННЫЕ ДАННЫЕ О ГЕПАРИНЕ И
Гепарин - чрезвычайно важное соединение , синтезируемое в организме животных и человека. Это биологически активное вещество , антикоагулянт широкого спектра действия , регулятор многих биохимических и физиологических процессов , протекающих в животном организме , в настоящее время приковывает к себе пристальное внимание биологов , физиологов , фармакологов и клиницистов. Весьма эффективное использование гепарина в клинической практике выдвигает этот препарат в число перспективных фармакологических агентов.
ХИМИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ГЕПАРИНА
также выяснение природы уроновокислого компонента и т. д. Изучение молекулярной структуры гепарина очень важно , во-первых , с точки зрения сопоставления химической структуры этого вещества и его антикоагулянтных и других физиологических свойств , например , таких, как способность образовывать комплексы со многими веществами. Здесь можно указать на большую роль комплексных соединений гепарина с рядом тромбогенных белков плазмы крови и некоторыми биогенными аминами в регуляции жидкого состояния крови. Во-вторых , детальное выяснение структуры гепарина открывает определенные перспективы на пути исскуственного синтеза этогонезаменимого медикамента. По химическому строению гепарин представляет собой высокосульфированный мукополи-
сахарид , состоящий из последовательно чередующихся остатков -D-
- глюкороновой кислоты и 2-амино-2-дезокси - - D - глюкозы , соединенных связями 1—4. Основная связь в гепарине — это 1—6 гекзоамин. Вольфром и соавторы (Wolfrom et al.,1966) обнаружили , что конфигурация 2-амино-2-дезокси--D - глюкороновокислотной связи представляет собой -D-связь. Наряду с этим отмечается существование и некоторой - конфигурации. В молекуле гепарина на тетрасахаратную единицу приходится по 5—6, 5 сульфатных групп. Остатки серной кислоты присоединены к ОН-группам глюкозамина. Высокое содержание сульфогрупп обусловливает значительный от рицательный заряд и , следовательно , большую подвижность в электрическом поле. Около 10% аминогрупп гепарина находится в свободном состоянии. Большинство же из них сульфатированны.
Сульфокислотные группы, вероятно, присоединены к аминогруппам с обра-
зованием аминосульфокислоты.
леннуюлинейную структуру. Так, электронно-микроскопические исследования
показали, что длина молекулы гепарина равна 160=40 А. Наряду с этим некоторые авторы высказываются в пользу разветвленной структуры.
По данным Вольфрома и Вэнга, гидроксильная группа с-6 2-амино-2-де-
Причем остаток D-глюкуроновой кислоты не сультирован. Денишефски и
соавторы считают, что в гепарине сульфатировано по атому углерода в
положении 2 1/3 глюкуроновокислотного компонента и большая часть глю-
козаминов сульфатирована по атому углерода в положении 6.
ацетильные группы. В то же время при исследовании бычьего, свиного и
китового гепарина установлено, что химическое строение и распреднление
остатков N-ацетилглюкозамина одинаково во всех препаратах.
Изучение структуры гепарина методом ЯМР показало,что гексуроновые
остатки находятся в молекуле в конформации С-1.
В содержании и составе гексуроновых кислот в гепаринах и гепарино-
вых фракциях различных млекопитающих обнаружены значительные раз-
личия. D-глюкуроновая кислота - основная уроновая кислота, входящая в состав гепарина. В гепарине также отмечено наличие кетуроновой и L-
идуроновой кислот и найдено, что их соотношение равно 2,6 1. Для ге-
парина характерно присутствие относительно большого количества ( до
1/3) L- идопираносилуровых остатков. Определение уровня уроновых кис-
лот ( идуроновой и D- глюкуроновой), входящих в различные гепарины и гепарансульфаты, показало, что содержание идуроновой кислоты не зависит от источника гепарина или гепарансульфатов и составляет соот-
ветственно 50-90 и 30-55 %. В исследуемых мукополисахаридах увеличивалась величина соотношения N- к О- сульфатам по мере возрастания в них уровня идуроновой кислоты. Величины отношений N-
1,0 и 0,3- 0,6. Отношение S- сульфата к глюкозамину изменяется в пределах 0,9- 1,5 для гепарина и 0,2- 0,8 для гепарансульфата. Видимо, это свидетельствует в пользу того, что гепарансульфаты представляют собой предшественники гепарина при его биосинтезе.
выделяемых из среды бактерий Flavobacterium heparinum, позволило сде-
1 - 4 связанные биозные остатки 2- сульфата 4-О-( a- L- идопираносульфу-
роновой кислоты) и 2-( дезокси- 2 - сульфамино-a-D- глюкопираносил-6-
сульфата). Повторяющиеся тетрасахаридные единицы, включающие в себя два уроновых и идуроновых остатка,-такова структура молекулы ге-
Данные о способе связей между повторяющимися единицами гепарина
весьма разноречивы. По ширине рентгеновских отражений установлено, что молекула гепарина содержит 10 тетрасахаридных поаторяющихся еди-
ниц.
При выделении гепарина из печени быка были получены три фракции, две из которых гомогенны. Биологическая активность этих фракций росла пропорционально молекулярному весу. Так, максимальная активность бы-
ла у фракции с молекулярным весом 16200, а минимальная - у фракции
7600. Установлено, что во фракциях с молекулярными весами 16200 и
15500 белковых примесей больше, чем во фракции 7600. Во всех фрак-
циях был обнаружен глюкозамин, галактозамин, гексуронат, сульфат, га-
лактоза и ксилоза в разных количествах. Некоторые незначительные отличия,наблюдаемые в структуре гепарина , видимо объясняются тем , что
исследуемые препараты получены из различных тканевых источников и мо-
гут быть обусловлены стабильными комплексами гепарина с белками , а
также наличием примесей. По разным данным , молекулярный вес гепарина
составляет от 4800 до 20000. Метод низкого угла рассеяния Х-лучей дает
значение молекулярного веса в 12900 , что хорошо согласуется с результата-
кости : 12500 и 12600 соответственно. Методом гельфильтрации на сефа-
дексе G-200 показано, что молекулярные веса гепарина , полученного из
мукозы собаки и быка , а также из легких быка , равны 11000 - 12000.
Как известно в ряду моносахарид ® олигосахарид ® полисахарид ИК-
- спектры поглощения упрощаются в связи с перекрыванием многих полос.
И хотя в настоящее время интерпретация ИК-спектров ВМС подобной слож-
ной структуры крайне затруднена и точный метод анализа еще не разработан,
полученный А. М. Ульяновым и др. ИК-спектр гепарина фирмы “СПОФА” (ЧССР)
позволил идентифицировать наличие максимумов поглощения , соответствую-
щих валентным колебаниям следующих групп : SO2N ,SO3 ,COO-, а также груп-
пировки С—С , ОН - и ряд других , присущих структуре молекулы гепарина.
В спектре поглощения гепарина в УФ-области области слабый максимум при
267 нм
. возможно это обусловлено незначительными примесями белка или
при исследовании водных растворов ряда коммерческих препаратов гепарина
удалось выявить максимум поглощения при 258 нм
. Автор отмечает ,что ука-
занную полосу поглощения дает фенилаланин. С помощью фотометрии и хроматографии на бумаге показано , что в препаратах гепарина в небольших
количествах присутствует белок : минимум в гепарине фирм “ПОЛЬФА” и
“РИХТЕР” (0,0026 и 0,0035 г) и максимум в гепарине фирмы “СПОФА “ и Бакин-
ского завода (0,0045 и 0,006 г ). Алекперов отмечает ,что полученные данные
могут служить критерием чистоты этих препаратов.
1% - ного водного раствора фирмы “СПОФА” 2,65 S.
Это обусловлено тем , что у L-гепарина глюкозамин присоединен L-гликозид-
ной связью , b-гепарин имеет в своем составе галактозамин , соединенный
b-гликозидной связью. b
-гепарин , имеющий в своем составе более низкое содержание серы и меньший молекулярный вес ,чем L- гепарин , обладает
и меньшей биологической активностью. По химической структуре он предста-
держит галактозамин вместо глюкозамина.
ЕГО БИОЛОГИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
Понятие биологической активности гепарина весьма широко , так как спектр
регуляторное воздействие в отношении ряда ферментативных систем и т. д.
Однако наиболее изученным и имеющим большое практическое применение
является антикоагулянтный эффект гепарина. Поэтому говоря о биологическом действии гепарина, в основном говорят о его антикоагулянт-
ных свойствах.
и расположения О - сульфатных групп , а также от размера скелета молекулы
активность фракции , в которой на дисахаридную структурную единицу прихо-
дится четыре остатка серной кислоты , в 1,4 раза превышает активность фра-
кции гепарина с тремя остатками. Таким образом , антикоагулянтные актив -ность гепарина растет по мере увеличения содержания в молекуле остат-
ков серной кислоты. Видимо, данная активность зависит от положения остатков серной кислоты в молекуле гепарина , а также от длины цепи моле кулы. В экспериментах с плазмой крови кроликов получено , что максималь-
ная антикоагулянтная активность гепарина проявляется при рН плазмы
низкая кислотность вызывает потерю гепарином антикоагулянтной активности.
Причем степень этой потери прямо пропорциональна степени появления в
молекуле гепарина свободных аминогрупп. Полная инактивация происходит
когда более половины азота присутствуют в форме свободных NH2 - групп.
Под действием горячей уксусной кислоты гепарин теряет значительную часть
веса и содержания глюкозамина. При этом наблюдается увеличение кон- станты седиментации и степени полидисперсности параллельно с умень-
который первым отщепляется в процессе рекристаллизации гепарина после
активности. При рН среды 1—2 и 25° в течение 25 часов изменения биоло-
гической активности гепарина не происходит. Изменение активности наб-
людается после воздействия в течение 60 часов рН 4,4 и 23° . Видимо под влиянием кислоты в молекуле гепарина образуются внутренние эфиры , что объясняет наблюдаемые изменения молекулярного веса , внутренней
вязкости и состава молекулы.
Многочасовое воздействие на бычий a- и w- гепарин 40%-ной уксусной
кислотой при 37° сопровождалось потерей этими веществами 7—8% суль-
фатных групп и почти 100% антикоагулянтных свойств.
Гепарин не изменяет своих нативных свойств , в частности антикоагу-
лянтной активности , в процессе обработки его паром при 100° в течение
часа при рН 7. Следовательно , гепарин можно стерилизовать.
Отмечена корреляция между антикоагулянтной активностью фракций
гепарина и его молекулярным весом. Так даже при незначительном уров- не сульфата (2,0 — 2,8 сульфатных групп на остаток глюкозы) у препара-
9) отмечалась слабая активность. Интересно , что сульфатированные дек-
антикоагулянтную активность. Активность низкомолекулярных фракций гепа-
рина мала. Антикоагулянтная активность гепарина с молекулярным весом
от 2500 до 15500 увеличивается по мере возрастания молекулярного веса
до 10000 , но дальнейшее возрастание не вызывает заметных сдвигов.
обусловлено степенью десульфатации молекулы , чем ее деполимеризации.
При частичном гидролизе отмечено также падение молекулярного веса
и соотношения осей молекулы гепарина , а также снижение вязкости в
воде. С помощью дисперсии оптического вращения показано , что N -
- десульфатация гепарина не изменяет его естественной структуры , но
полная десульфатация вызывает исчезновение нативной конформации.
g-облучение вызывало деполимеризацию гепарина , но десульфатация при этом не наблюдалась. Воздействие УФ - излучения снижало антикоагулян-
цию гепарина.
Действие гепарина , ингибитора практически всех фаз процесса сверты-
вания крови , проявляется при наличии и участии кофактора гепарина ,
присутствующего в плазме крови. Кофактор гепарина , возможно , предста- вляет собой одну из фракций сывороточного альбумина.
Прежде всего необходимо подчеркнуть , что в настоящий момент нет пол-
ной ясности относительно механизмов биосинтеза гепарина. Исходные
вещества необходимые организму для образования гепарина , - глюкоза и
неорганический фосфат. Сульфатация происходит в тучных клетках сразуже вслед за полимеризацией. Напротив , Райс и соавторы (Rice et al.,1967)
считают , что перенос сульфата происходит на низкомолекулярные пред-
шественники. Предполагают также , что способность управлять переходом
сульфата в N - десульфированный гепарин проявляет микросомальная фракция из гомогената мастоцитов опухоли и что свободные аминогруппы
необходимы для энзиматической N - сульфатации гликозаминогликанов
На основании экспериментов , проводимых на ткани мастоцитомы мы - ши , по изучению биосинтеза специфического остатка глюкуроновой кис- лоты была предложена схема реакций биосинтеза в области связи ге-
парин - полипептид. Высказано предположение , что в процессе синтеза происходит ряд специфических гликозилтрансферазных реакций. При этом
продукт каждого предыдущего этапа служит субстратом для следующей
реакции. Для каждой реакции переноса необходим отдельный фермент.
наличие одного из таких ферментов - глюкуронозилтрансферазы обнаруже-
но в мембране тучных клеток.
Вопрос о точной локализации структур , связанных с биосинтезом
соединительной ткани , а также генетически родственные и функциональ-
но близкие им базофильные клетки крови , в связи с чем и те и другие
получили название “гепариноциты”. Доказано , что содержащие гепарин
гранулы тучных клеток выделяют это вещество в межклетники и кровь.
Также базофилы служат источником гепарина , выделяя в плазму крови
небольшие порции этого антикоагулянта. Но отмечая несоответствие между общим количеством гепарина в организме и его содержанием в
тучных клетках , предполагает возможность существования и других источ-
ников гепарина.
Известно , что тучные клетки , имеющиеся в организме не только выс-
ваются из тканей мезенхимы. Предшественниками тучных клеток являют-
ся , очевидно , промакрофоги моноцитарного происхождения. Вероятно , кле-
точные элементы крови моноцитарного ряда , проникая в межклетники сое-
динительной ткани , дают начало тучным клеткам. Как считается , молодые
тучные клетки берут свое происхождение от клеток , подобных средним
лимфоцитам. последние также активно синтезируют гепарин и другие су-
Основанием для утверждения о непосредственном отношении тучных клеток к процессу свертывания крови послужило их расположение вблизи
кровеносных сосудов , а также то , что они являются носителями гепарина.
До 90% всей массы тучных клеток приходится на заполняющие цитоплаз-
му базофильные метахроматические гранулы диаметром 0,3 - 1,0 мк
. На
1 мг тучных клеток крысы приходится 316 международных единиц гепарина,
который весьма прочно связан с гранулами , так что его можно выделить
гепарин находится в цитоплазме в свободном состоянии.
В пользу того , что гепарин синтезируется в тучных клетках , говорит факт обнаружения в них ряда ферментов , обеспечиваюших образование
сульфатированных мукополисахаридов. Весьма важным доказательством
служит и то , что меченые предшественники включаются в гепарин гранул
тучных клеток , сам же предварительно меченый гепарин в них не обна-
руживается. Кроме гепарина в гранулах тучных клеток разных видов мле-
копитающих содержатся нейтральные мукополисахариды , гепарин - моно-
сульфат. Основу гранул представляет комплекс белок - гепарин. Гепарин
существует преимущественно в жесткой валентной комбинации с белками
лулярный компонент соединительной ткани. Прочная связь гепарина и бел-
ка при этом обусловлена соединением сульфатных и карбоксильных групп
полисахарида с NH-группами аргинина белка. Менее прочно с этим ком-
точка зрения , согласно которой они являются производными аппарата Го-
льджи. С другой стороны считается , что они представляют собой специ-
Гепарин содержится во всех тканях млекопитающих , имеющих клеточные элементы : в печени , легких , селезенке , в стенках кровеносных
ньи , в крови , печени и мышцах рыб , в тканях ряда морских моллюсков.
Наиболее богаты гепарином легкие и печень млекопитающих. Гепарин
обнаружен также в потовой жидкости. Важнейшим источником для полу-
чения гепарина в фармакологических целях является ткань легких и капсу-
лянтной активностью. Гепарин также выделен из кожи крыс. Показано , что выделенное вещество представляет собой высокомолекулярное сое-
динение с разветвленной структурой , а не агрегат низкомолекулярных. Его молекулярный вес 1100000 , а коэффициент седиментации 12,8 S.
Препарат гепарина в 16 раз более вязок , чем гепарин из муцина свиньи
Китовый гепарин (w-гепарин) впервые был выделен из легких и кишечника
кита - полосатика. Отличительная особенность его структуры заключается
в том , что он содержит N - ацетилглюкозамин , к которому присоединены другие группы гепарина. Молекулярный вес w - гепарина близок к весу гепарина полученного из тканей крупного рогатого скота.
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ГЕПАРИНА
Препараты , пути введения , разрушения. Получают гепарин из легких крупного рогатого скота. Для медицинского применения выпускается в виде натриевой соли - аморфного белого порошка , рас-
творимого в воде и изотоническом растворе натрия хлорида ; рН 1%
раствора 6,0 - 7,5.
Активность гепарина определяется биологическим методом -
мг
международного стандарта гепарина
содержит 130 ЕД ( 1 ЕД = 0,0077 мг
). Практически препарат выпус-
мг
. Для инъекций выпус-
мл
.
За рубежом выпускается также йодогепаринат натрия , гепари -
нат , другие препараты гепарина пролонгированного действия.
Вводится гепарин внутривенно , внутримышечно , подкожно , в ви-
де аэрозоля ингаляционно , субвагинально.
В настоящее время получены гепариноподобные соединения ,
так называемые гепариноиды. К этой группе относится отечествен -
ный препарат синантрин - С , полученный из целлюлозы. Он удержи-
вается в крови дольше , чем гепарин , поэтому его вводят в меньших
мл
(3200 ЕД) . Вводят препарат в
острых случаях внутривенно и внутримышечно по 2 мл
через каждые
6 ч. , а в тяжелых случаях - по 4 мл
нения такая же , как гепарина.
За рубежом испытан с благоприятным эффектом в эксперименте
и клинике гепариноид G 31150. К гепариноидам относятся кроме того,
Однако большинство указанных препаратов все еще изучаются и
пока не получили более или менее широкого распространения в кли-
нической практике , где по прежнему предпочтение отдается гепарину.
Гепарин входит в состав тромболитина , содержащего трипсин и
гепарин в соотношении 6 :1. Препарат обладает фибринолитическими
и антикоагулянтными свойствами , выпускается во флаконах по 0,05
г
. Пименяют внутривенно и внутримышечно. Для внутривенного
введения содержимое флакона растворяют в 20 мл
изотонического раствора хлорида натрия , для внутримышечных инъекций - в 5 -10 мл 0,5 - 2% раствора новокаина. Внутривенно вводят медленно ( в течение 3 - 5 мин) . Для субвагинального применения выпускаются препараты отечественного производства валогеп и румынского производства —
— гепарин-1.
Наружно применяют мазь гепариновую следующего состава : гепа-
лоты 0,02 г. , мазевой основы до 25 г.
Наиболее постоянное общее действие гепарина как антикоагулянта
наблюдается при внутривенном введении. При этом эффект наступа-
ет уже через 3 - 5.
Введенный в организм гепарин частично разрушается в печени и
почках , частично выделяется в неизмененном виде с мочой.
Период полураспада гепарина зависит от дозы введенного препа-
рата : после инъекции 3000 ЕД он составляет 40 минут и после инъ-
Роль гепарина в
гормональной
регуляции функций
фармакологические
свойства
гепарина
МЕЖДУ
СТРУКТУРОЙ
ГЕПАРИНА И ЕГО
БИОЛОГИЧЕСКОЙ
БИОСИНТЕЗ
ГЕПАРИНА
И ЕГО
ИСТОЧНИКИ
ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА НА ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЙ ТРАКТ.
В первые годы изучения и применения гепарина как антикоагулянта,
его связь с системой пищеварения представлялась только в том смы-
сле , что этот препарат может вызвать осложнения.
В настоящее время есть данные о том , что гепарин тормозит
желудочную секрецию и обладает противоязвенным эффектом. Однако
и до настоящего времени некоторые исследователи пытаются объяснить его противоязвенный эффект благоприятным влиянием на
гемодинамику.
ВЛИЯНИЕ ГЕПАРИНА НА СИСТЕМУ КРОВЕТВОРЕНИЯ
Несмотря на некоторую противоречивость литературных данных о вли-
янии гепарина на отдельные стороны системы кровотворения , в целом
препарат обладает заметным стимулирующим действием на гемопоэз.
Гепарин уже в дозе 250 ед\кг вызывал выраженный лейкоцитоз : у мышей максимум через 1 час , у крыс - через 3 часа. С возрастанием
дозы увеличивался лейкоцитоз , который возникал преимущественно
за счет лимфоцитов. Опытами на новорожденных и половозрелых мышах и крысах установлено, что многократное введение препарата
увеличивало количество в тимусе и селезенке стволовых кроветворных
клеток. Представляют интерес исследования , проведенные на кроликах,
в ходе которых выяснено , что гепарин существенно не влиял на содержание эритроцитов и гемоглобина , однако количество ретикулоци-
тов увеличивалось на 15% в первые часы после его введения.
Более четко установленым можно считать факт стимуляции гепарином выработки лейкоцитов и их фагоцитарной активности. Так ,
отмечено, что под влиянием гепарина происходит возрастание абсолютного числа лимфоцитов и некоторое повышение нейтрофилов
и базофилов , увеличивается число митозов в лимфатических узлах.
Имеются наблюдения о том , что гепарин обладал двухфазным дейст-
вием на содержание лейкоцитов в крови : вначале , после введения
препарата , возникали лейкопения и эозинофилия.
СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ
СИСТЕМА
Функционая полноценность сердечно-сосудистой системы обуслов-
лена в основном 3 факторами :1) сократительной способностью серд-
ца ; 2) тонусом сосудов ; 3) массой циркулирующей крови и ее реологи-
ческими свойствами. В регуляции этих механизмов гепарин принимает
самое непосредственное участие. Он усиливает работу сердца , снижая
одновременно тонус сосудов и улучшая реологические свойства крови.
У больных ишемической болезнью сердца после курса лечения в те-
чение 14 дней препарат наряду с благоприятными сдвигами в системе
свертывания и липидном обмене вызывал улучшение сократительной
функции сердца. Это происходило за счет уменьшения фазы изомет-
рического сокращения , удлинения периода изгнания , заметного сниже-
ния периферического сопротивления.
в сердечной мышце. Он изменяет соотношение компонентов аденило-
после его введения. В нормальной сердечной мышце гепарин досто-
верно повышает активность нуклеаз , дезаминаз глютаминовой и адени-
основных энзимов диссимилярной фазы азотистого обмена.
Однако уровень белков и нуклеиновых кислот при этом не снижает-
ся , по всей вероятности , за счет одновременного усиления их синтеза.
Характерна также тенденция к усилению ресинтеза гликогена , повыше-
нию липотитической активности миокарда , нормализации уровня суль-
В условиях гиподермии гепарин улучшает сердечную проводимость.
ханизме его сосудорасширяющего эффекта имеет значение снижение
чувствительности периферических прекапилляров к действию адренали-
на и норадреналина. Существует мнение , что наблюдающееся при
способствует повышению чувствительности артериальных сосудов к
катехоламинам. В то же время гепарин в дозе 400 ед\кг при 4-кратном
артерий. Благодаря сосудорасширяещему действию гепарина увеличи-
вается плацентарное кровообращение. У больных сахарным диабетом
методами реовазографии и капилляроскопии установлены улучшение
коллатерального кровообращения , некоторая нормализация тонуса
сосудов и проницаемости , уменьшение перикапиллярного отека.
Многообразие путей и методов введения гепарина базируется на
патогенетической основе. Гепарин , как и другие полисахариды , облада-
и выведения , т. е. в местах наибольшей его концентрации. Поэтому
для лечения и профилактики тромбоэмболических осложнений его
целесообразнее использовать путем введения в сосудистое русло,
при заболеваниях дыхательной системы - в виде ингаляций , для про-
филактики спаек - внутрибрюшинно и т. д.
Следует , конечно , учитывать , что гепарин , подобно другим препа-
ратам , обладает побочным действием. Общеизвестна его способность
при передозировке вызывать гемморагические явления. Кроме того в
последнее время выявлено нежелательное свойство гепарина при
длительном применении приводить к развитию остеопороза , что может
способствовать возникновению переломов костей.
дов и их клиническое применение” Минск 1977 , 615 М314
2) А. И. Ульянов , Л. А. Ляпина “Современные данные о гепарине и
его биохимических свойствах” , журнал “Успехи современной био-
логии” Т-83
4) Д. Р. Лоуренс, Н. Н. Бенитт ”Клиническая фармакология” М.,Медицина1991
5) А. И. Грицюк “Клиническое применение гепарина” Киев 1981.
Министерство здравоохранения РФ
Ярославская государственная медицинская академия
Кафедра биологической и биоорганической химии
РЕФЕРАТ
Выполнил: студент 1 курса
,
13 группы
лечебного факультета
Руководитель: Хохлова О. Б.
Оглавление
2) Зависимость между структурой гепарина и его
биологической активностью
3) Биосинтез гепарина
4) Фармакологические свойства гепарина
5) Влияние гепарина на человека
|