Реферат/сочинение: "Триметилхлорсилан – перспективний конденсуючий реагент в реакціях за участю карбонільних сполук"

Триметилхлорсилан – перспективний конденсуючий реагент в реакцiях за участю карбонiльних сполук

ІМЕНІ ТАРАСА ШЕВЧЕНКА

рЯБУХІН сЕРГІЙ ВІКТОРОВИЧ

УДК 547. 245’131+542. 953+547. 484. 34

ТРИМЕТИЛХЛОРСИЛАН – ПЕРСПЕКТИВНИЙ КОНДЕНСУЮЧИЙ РЕАГЕНТ В РЕАКЦІЯХ ЗА УЧАСТЮ КАРБОНІЛЬНИХ СПОЛУК

02. 00. 03 – органiчна хiмiя

АВТОРЕФЕРАТ

дисертацiї на здобуття наукового ступеня

КИЇВ – 200 8

Робота виконана у науково-дослiдницькому хiмiко-бiологiчному центрi при хiмiчному факультетi Київського нацiонального унiверситету iменi Тараса Шевченка

: доктор хiмiчних наук Толмачов Андрiй Олексiйович, Науково-дослiдницький хiмiко-бiологiчний центр при Київському нацiональному унiверситетi iменi Тараса Шевченка, м. Київ, головний науковий спiвробiтник.

: доктор хiмiчних наук Комаров Ігор Володимирович, Київський нацiональний унiверситет iменi Тараса Шевченка, м. Київ, професор кафедри органiчної хiмiї;

доктор хiмiчних наук Пiнчук Олександр Михайлович, Інститут органiчної хiмiї НАН України, м. Київ, завiдувач вiддiлу.

Захист дисертацiї вiдбудеться 11 березня 2008 р. о 14 годинi на засiданнi спецiалiзованої вченої ради Д 26. 001. 25 на хiмiчному факультетi Київського нацiонального унiверситету iменi Тараса Шевченка за адресою: 01033, Київ-33, вул. Володимирська, 64, хiмiчний факультет, ауд. 518. Тел. (044) 221-03-93.

З дисертацiєю можна ознайомитися в науковiй бiблiотецi Київського нацiонального унiверситету iменi Тараса Шевченка за адресою: Київ, вул. Володимирська, 58.

вченої ради Д 26. 001. 25

кандидат хiмiчних наук Єжова Т. Г.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальнiсть теми. Розробка методiв утворення С-С та С-N зв’язкiв є однiєю з найважливiших проблем органiчного синтезу. Важливе мiсце серед варiантiв розв’язку цiєї проблеми займають реакцiя Кневенагеля та реакцiї карбонiльних сполук, як 1,1-бiелектрофiлiв з рiзноманiтними нуклеофiльними реагентами. Не дивлячись на те, що реакцiя Кневенагеля вiдома з кiнця XIX сторiччя, i, на сьогоднiшнiй день, iснує цiла низка умов та конденсуючих реагентiв для її проведення, пошуки нових зручних методiв для цiєї, без зайвих перебiльшень однiєї з найважливiших в органiчному синтезi, реакцiї i досi залишаються актуальними. Ця цiкавiсть передусiм зумовлена дуже великою кiлькiстю субстратiв, якi потенцiйно можливо ввести в реакцiю Кневенагеля, а також широким спектром подальшого використання отриманих бензилiденових сполук, як синтонiв в органiчному синтезi. Реакцiї альдегiдiв, як 1,1-бiелектрофiлiв не менш важлива частина хiмiї карбонiльних сполук, яка дає можливiсть використовувати їх в гетероциклiзацiях та отримувати речовини, що є важкодоступними за iншими синтетичними шляхами.

З iншого боку можливiсть використання силанових реагентiв є на сьогоднi не достатньо дослiдженим, але дуже перспективним напрямком в органiчному синтезi. Серед рiзноманiття силанових реагентiв нами був обраний триметилхлорсилан, як достатньо активний та досить доступний реагент, що дозволяє йому мати широке застосування в усiх галузях органiчної хiмiї. В лiтературi зустрiчалися поодинокi випадки використання триметилхлорсилану, як конденсуючого агенту, але систематичне вивчення умов проведення реакцiї та можливостi використання цiєї сполуки для широкого кола синтонiв в реакцiях конденсацiї дослiджено не було. Отже, системне вивчення конденсуючої дiї триметилхлорсилану в реакцiї Кневенагеля, вивчення границь його застосування, а також можливостi використання реагенту для активацiї карбонiльної групи, як 1,1-бiелектрофiлу, є актуальною та науково обгрунтованою задачею.

Зв’язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася в рамках бюджетної наукової теми кафедри органiчної хiмiї Київського нацiонального унiверситету iменi Тараса Шевченка (№ держреєстрацiї 01БФ037-03).

Мета i задачi дослiдження. Мета даної роботи полягає у вивченнi конденсуючої дiї триметилхлорсилану в реакцiї Кневенагеля, пошуку нових об’єктiв для використання у цiй реакцiї та можливостi розширення границь її застосування, дослiдженнi можливостi активацiї карбонiльної сполуки, як 1,1-бiелектрофiлу в реакцiях гетероциклiзацiї.

Для досягнення поставленої мети необхiдно було розв’язати наступнi завдання:

знайти межi застосування винайдених процедур, спробувати їх розширити та ввести в реакцiю Кневенагеля нуклеофiльнi реагенти, що не вводилися ранiше.

Порiвняти переваги та недолiки нашого методу з iншими методами, що широко використовуються для активацiї карбонiльних сполук.

Знайти та дослiдити реакцiї в яких, за допомогою триметилхлорсилану, карбонiльнi сполуки реагували б як 1,1-бiелектрофiли.

Об’єкт дослiдження – триметилхлорсилан, карбонiльнi сполуки, СН-кислоти, ароматичнi та гетероциклiчнi амiни, що мiстять в орто- положеннi функцiональний замiсник.

Предмет дослiдження – використання триметилхлорсилану для активацiї карбонiльних сполук в реакцiї Кневенагеля та як 1,1-бiелектрофiлiв.

Методи дослiдження – органiчний синтез, паралельний синтез, ЯМР-спектроскопiя на ядрах ¹ H, ¹³ C та ¹⁹ F, 2D ЯМР-спектроскопiя (COSY, NOESY, HMQС та HMBС), ІЧ-спектроскопiя, EI MS-спектрометрiя, HPLC APCI MS-спектрометрiя, елементний аналiз.

Наукова новизна одержаних результатiв. Розроблена проста та зручна препаративна процедура для реакцiї Кневенагеля, що може бути використана i для виробництва великих об’ємiв рiзноманiтних бензилiденових похiдних та гетероциклiв, i в паралельному синтезi для отримання комбiнаторних бiблiотек на основi карбонiльних сполук з великим рiзноманiттям структур та властивостей. Виявлена придатнiсть триметилхлорсилану для активацiї Т-амiноефекту, як при введеннi вiдповiдних орто- диалкiламiноальдегiдiв в коденсацiю Кневенагеля, так i в реакцiї утворення азометинiв з карбонiльних сполук та орто-орто- положеннi амiно-, тiо- або гiдроксигрупу, в результатi якої утворюються похiднi бенз- та гетарилiмiдазолiв та тiазолiв. Виявлена роль умов та структурних факторiв, якi контролюють перебiг вищезгаданих реакцiй, з’ясованi межi їх синтетичного застосування, а також запропонованi вiрогiднi шляхи їх перебiгу, з’ясована роль триметилхлорсилану в цих перетвореннях.

Встановлено, що важливою умовою для можливостi протiкання реакцiї Кневанагеля є стабiльнiсть та стiйкiсть субстратiв до дiї триметилхлосилану та хлороводневої кислоти, а також можливiсть активацiї СН-кислотної компоненти через її силiлювання. Показана залежнiсть протiкання реакцiї Т-амiноефекту вiд природи диалкiламiногруппи. Знайдено, що при реакцiї карбонiльних сполук з орто- гiдроксианiлiнами оксазольний цикл не утворюється.

За допомогою вищезгаданої процедури вперше введено в реакцiю Кневенагеля велику кiлькiсть CH-кислотних компонент, серед яких особливу увагу слiд придiлити 2-оксиметилгетероциклам, з яких були отриманi 2-фенацетилгетероцикли, що є досить важкодоступними сполуками за iншими методами. Також за допомогою реакцiї Кневенагеля отримана цiла низка гетарилгалоїдвiнiлiв виходячи з альдегiдiв та галоїдметилгетероциклiв, розроблено зручний альтернативний пiдхiд до отримання гетарилхлорвiнiлiв виходячи з тозильованих оксиметилгетероциклiв. В реакцiю Т-амiноефекту з орто-орто- диалкiламiноальдегiдами запропонованi новi типи альдегiдiв та новi типи СН-кислотних компонент. Шляхом введення до цiєї реакцiї кислоти Мельдруму з подальшим гiдролiзом утвореної сполуки розроблено препаративний метод отримання 1,2-анельованих тетрагiдрохiнолiн-3-карбонових кислот та їх гетероциклiчних аналогiв, що є важкодоступними сполуками за iншими методами. Циклiзацiєю орто- диамiноурацилiв з альдегiдами отриманий цiлий ряд пуринiв з великим структурним рiзноманiттям.

Практичне значення одержаних результатiв полягає у значному розширеннi кола СН-кислотних компонент, що можуть бути використанi як субстрати в реакцiї Кневенагеля; розробленнi зручної препаративної процедури проведення цiєї реакцiї, що дає можливiсть використовувати її як в паралельному синтезi комбiнаторних бiблiотек бензилiденових сполук, так i для одержання великих кiлькостей цих речовин, що є дуже важливими та широковживаними синтонами. Також на основi реакцiї Т-амiноефекту розроблена процедура отримання синтетично важкодоступних бенз- та гетероанельованих амiнокислот, що є перспективними вихiдними сполуками для синтезу на їх основi рiзноманiтних бiологiчно активних похiдних. Розроблено зручну процедуру для синтезу бiблiотек бензiмiдазолiв, бензтiазолiв та пуринiв, що можуть бути використанi в пошуку бiологiчно активних речовин.

Особистий внесок здобувача. Систематизацiя лiтературних даних, постановка завдань та планування дослiдження, основний обсяг експериментальної роботи, узагальнення отриманих результатiв, аналiз спектральних дослiджень та встановлення будови отриманих сполук виконанi особисто здобувачем. Деякi етапи синтетичної роботи проведенi разом з А. С. Пласконем. Постановка завдання дослiдження та обговорення результатiв проведено разом з науковим керiвником д. х. н. А. О. Толмачовим, окремих етапiв роботи разом з к. х. н. Д. М. Волочнюком та к. х. н. С.Є. Пiпком. Обговорення можливих механiзмiв перетворень та проведення квантово-механiчних розрахункiв проведено разом з д. х. н. О. М. Шиванюком. Синтез деяких вихiдних сполук для дослiджень проведено з к. х. н. А. В. Твердохлєбовим (2-оксометиленгетероцикли).

75-рiччю з дня народження акад. О. В. Богатського (м. Одеса, 20-24 вересня 2004 р.); Мiжнародна конференцiя з хiмiї гетероциклiчних сполук, присвячена 90-рiччю з дня народження проф. А. Н. Коста “КОСТ-2005” (м. Москва, Росiя, 17-21 жовтня 2005 р.); International Symposium on Chemistry, Biology & Medicine CBM-06 (м. Пафос, Кiпр, 28 травня - 01 червня, 2006 р.); International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH-2006 (м. Харкiв, 2-6 жовтня, 2006 р.), 4^th

Публiкацiї. За темою дисертацiйної роботи опублiковано 6 статей у провiдних мiжнародних журналах та 8 тез доповiдей на конференцiях, а також отриманий 1 патент Украiни.

Структура i обсяг роботи. Дисертацiя викладена на 265 сторiнках i складається з вступу, п’яти роздiлiв, висновку, перелiку використаних джерел (292 найменування) та 6 додаткiв, мiстить 14 малюнкiв, 123 схеми та 23 таблицi. Перший роздiл (лiтературний огляд) присвячений використанню органiчних похiдних кремнiю в якостi конденсуючих реагентiв для активацiї карбонiльної групи в рiзноманiтних реакцiях конденсацiї та гетероциклiзацiї. В другому роздiлi розглядається використання триметилсилiлхлориду (ТМСХ) в якостi конденсуючого та водовiднiмаючого реагенту в реакцiї Кневенагеля. В третьому роздiлi описуються реакцiї Т-амiноефекту, що мають мiсце при використаннi в реакцiї Кневенагеля орто- диалкiламiноальдегедiв, а також орто- диалкiламiноанiлiнiв в реакцiї утворення азометинiв. Предметом четвертого роздiлу є вивчення ролi Me₃ SiCl в реакцiї утворення бензiмiдазолiв та їх гетероциклiчних аналогiв при взаємодiї альдегiдiв з вiдповiдними орто- диамiнами. П’ятий роздiл є експериментальною частиною дисертацiйної роботи.

Основний змiст роботи

бiльшiсть реакцiй цих сполук за участю карбонiльної функцiї (конденсацiя Кневенагеля, утворення азометинiв, рiзноманiтнi гетероциклiзацiї та iнше) вiдбувається з видiленням води. Саме тому одним з провiдних завдань, що постає при вивченнi цього типу реакцiй, завжди був пошук реагентiв, якi поруч зi своєю каталiтичною активнiстю були б здатнi акцептувати воду.

Усе рiзноманiття вiдомих на сьогоднi умов та методiв не в змозi задовольнити зростаючi потреби сучасної фармацевтичної та бiологiчної хiмiї, що виникли пiсля появи HTS скрiнiнгу. Лише за останнi роки була винайдена цiла низка конденсуючих реагентiв та систем, що придатнi для використання в реакцiях альдегiдiв та кетонiв по карбонiльнiй функцiї: Al₂ O₃ , MgO, TiCl₄ , Ксонотлiт(Xonotlite)/трет-₂ тощо. Аналiзуючи цi роботи, а також потреби паралельного синтезу в швидкому та зручному отриманнi комбiнаторних бiблiотек, що мiстять велику кiлькiсть рiзноманiтних структур, можна сформулювати сучаснi критерiї що до пошуку нових конденсуючих реагентiв:

– стiйкiсть до дiї повiтря за нормальних умов та стiйкiсть протягом часу;

– легка доступнiсть;

– широкi межi застосування;

– можливiсть використання в сумiшi з органiчними розчинниками та iншими реагентами;

– висока активнiсть за нормальних умов та можливiсть використання при пiдвищенiй температурi;

– висока хемоселективнiсть та ступiнь конверсiї процесу;

– зручна процедура вiддiлення надлишкiв реагенту та продуктiв його розкладу вiд цiльових сполук.

В якостi реагенту, що задовольняв багатьом з наведених вище критерiїв та виглядав досить перспективним для використання в реакцiях конденсацiї альдегiдiв i кетонiв по карбонiльнiй групi в паралельному синтезi, нами був обраний триметилсилiлхлорид (ТМСХ, TMSCl).

Триметилхлорсилан – конденсуючий реагент в реакцiї кневенагеля.

Конденсацiя Кневенагеля на сьогоднiшнiй день є загальновiдомою та широковживаною в органiчному синтезi реакцiєю формування С-С зв’язку завдяки достатньо широкому колу речовин, що можуть бути використанi як субстрати у нiй, та рiзноманiтному спектру застосування сполук, що є її продуктами.

На першому етапi дослiджень нами була розроблена препаративна методика для проведення цiєї реакцiї. Для цього було оптимiзовано розчинник, молярне спiввiдношення реагентiв, час та температуру проведення реакцiї, що дозволило довести виходи цiльових бензилiденових сполук до кiлькiсних. Оптимальними умовами для проведення конденсацiї Кневенагеля з використанням TMSCl, як конденсуючого та водовiднiмаючого агенту на тестовiй сумiшi бензальдегiду 1(1) та малодинiтрилу 2(1) (або етилового естеру цiаноцтової кислоти 2(2)) виявилося: нагрiвання вiдповiдного альдегiду з метилен активною компонентою у спiввiдношеннi 1:1 при 100 єС в розчинi DMF протягом 1-ї години в pressure tube, або при кiмнатнiй температурi протягом 4 годин. Наступним кроком було встановлення меж застосування реакцiї по метилен активним компонентам та вивчення впливу останнiх на умови проведення реакцiї. Для цього нами були обранi 3 модельнi альдегiди: PhCHO (1(1)), p -MeO-C₆ H₄ CHO (1(2)), p -Cl-C₆ H₄ CHO (1(3)).

При переходi вiд малонодинiтрилу 2(1) та етилового естеру цiаноцтової кислоти 2(2) до амiдiв цiаноцтової кислоти 2(3-10) має мiсце чiтка залежнiсть реакцiйної здатностi вiд кiлькостi замiсникiв при атомi азоту амiдної групи. Так, у разi N- не замiщеного 2(3) та моно N-замiщених 2(4-9) амiдiв, утворення вiдповiдних продуктiв 3{1(1-3)-2(3-9)} вiдбувається майже з кiлькiсними виходами. Використання N,N-дизамiщених амiдiв цiаноцтової кислоти 2(10) веде до значного зменшення ступеню конверсiї вихiдних компонентiв в цiльовий продукт, а замiна однiєї нiтрильної групи в малонодинiтрилi на карбонiльну 2(11-13) або сульфонову 2(14,15) практично не впливає на виходи та не потребує змiн в процедурi. (Схема 1)

Наступним кроком дослiдження було розширення нашої процедури на отримання бензилiденових похiдних гетарилацетонiтрилiв 4(1-12) та фенiлацетонiтрилiв 4(13,14). (Схема 2)

Поведiнка гетарилацетонiтрилiв виявилася цiлком аналогiчною до попереднiх сполук, а ось фенiлацетонiтрил 4(13) не реагував з альдегiдами нi при кiмнатнiй температурi, нi при багаточасовому нагрiваннi при 100°С. Збiльшивши СН-кислотнiсть фенiлацетонiтрилу за рахунок введення NO₂

Продовжуючи пошук границь застосування нашої синтетичної процедури ми дослiдили амiди ацетооцтової 6(1,2) та диамiди малонової 8(1-3) кислот. (Схема 3)

ступеня конверсiї вiд кiлькостi замiсникiв бiля атому азоту для 6 повнiстю збiгалася з аналогiчною для 2. Перехiд до диамiдiв малонової кислоти 8(1-3) найбiльш ярко проiлюстрував цю залежнiсть. Так, у випадку сполук 8(1,2), продукти 9{1(1-3)-8(1,2)} були синтезованi нами з високими виходами, а у випадку диамiду пiролiдину 8(3) 24 годинне нагрiвання реакцiйної сумiшi за аналогiчних умов не приводить до утворення навiть слiдових кiлькостей бензилiденового похiдного.

Використання в данiй реакцiї ацилпiруватiв 10(1-3) веде до внутрiшньо молекулярної циклiзацiї з утворенням продуктiв 11. (Схема 4)

Ще одними “класичними” об’єктами в конденсацiї Кневенагеля є (тiо)барбiтуровi кислоти 12(1-3) та iншi циклiчнi дикетони 12(4-6) та їх гетероциклiчнi аналоги 12(7-16). Вiдомо, що основною проблемою при синтезi бензилiденових похiдних такого роду субстратiв є можливiсть конденсацiї 2-х молекул останнiх з однiєю молекулою альдегiду. Використання системи Me₃ SiCl/DMF при температурi не вище 25єС дозволило нам селективно отримати бензилiденовi похiднi 13 для усiх типiв субстратiв за виключенням циклiчних 1,3-дикетонiв 12(4,5) та пiразолону 12(12), для яких нам так i не вдалося пiдiбрати умови переважного утворення одного з продуктiв. (Схема 5)

Циклiчнi кетони, що мiстять двi рiвноцiннi СН-кислотнi групи типу 15(1-4) утворюють бiс-продукти 16.

17(4) та його аналогiв 17(5,6) необхiдно нагрiвання протягом 6-10 годин в залежностi вiд природи реагентiв. (Схема 6)

Ще бiльш цiкавими, з точки зору створення комбiнаторних бiблiотек, є метилгетероцикли з СН-кислотною метильною групою, оскiльки стирени, що утворюються з них внаслiдок реакцiї, знаходять найбiльш широке застосування серед бензилiденових похiдних. Слiд зауважити, що на сьогоднiшнiй день не iснує загальної зручної процедури для синтезу цього класу сполук, що значно скорочує коло субстратiв придатних до цього перетворення.

Використовуючи розроблену нами методику, були синтезованi стирени на основi сполук 19(1-19) за допомогою нагрiвання реакцiйної сумiшi протягом 6-12 годин. Отримання стиренiв зi сполук 19(20-32) потребує нагрiвання на водянiй банi протягом 20-25 годин, однак, внаслiдок такого тривалого нагрiвання, нам вдалося досягти майже кiлькiсного утворення цiльових продуктiв. Слiд зауважити, що отримання стиренiв подiбного типу за iншими методиками вiдбувається з низькими виходами та потребує достатньо жорстких умов, а стирени на основi сполук 19(28-32) взагалi отриманi нами вперше. (Схема 7)

З метою краще проiлюструвати переваги нашого методу, а також дослiдити та висвiтлити межi його застосування по карбонiльнiй компонентi нижче наведено невеликий сет з 48 похiдних на основi сполуки 19(20) та рiзноманiтних альдегiдiв 1(1-48). (Схема 8)

Слiд зауважити, що реакцiя утворення бензилiденових похiдних за нашим методом вiдбувається стереоселективно з утворенням виключно транс-

Утворення сполук з такою конфiгурацiєю, лiтературнi данi та отриманi нами результати наштовхнули на думку про наступну схему перебiгу процесу. (Схема 9).

Розширюючи межi застосування нашого пiдходу в бiк використання “нетрадицiйних” субстратiв в якостi метилен активних сполук ми спробували ввести в реакцiю Кневенагеля 2-оксиметилбензтiазол 21(1). Виявилося, що ця сполука досить легко реагувала з альдегiдами 1 з отриманням вiдповiдних бензтiазолiлбензилкетонiв 22 з майже кiлькiсними виходами. (Схема 10)

Отримавши такi оптимiстичнi результати ми вирiшили спробувати в цiй реакцiї iншi 2-оксиметилгетероцикли 21(2-9). (Схема 11)

При переходi до найближчих аналогiв 21(2,3) очiкуванi гетарилбензилкетони 22 утворювалися у кiлькостях 21% та 44% вiдповiдно, а основними продуктами виявилися гетарилхлорвiнiльнi похiднi 23. Аналогiчна ситуацiя була i зi сполуками 21(5,7-9), причому, в разi 21(5), 2-хiнолiлбензилкетон 22{1(1)-21(5)} виявився основним продуктом реакцiї (81%), що дозволило отримати цю сполуку в чистому виглядi. В разi використання 21(6) в реакцiйнiй сумiшi окрiм продуктiв типу 22 та 23 ми фiксували утворення сполуки 24, що є продуктом конденсацiї 22 з iще однiєю молекулою альдегiду.

була розроблена методика синтезу хлорвiнiльних похiдних 24 виходячи з тозилатiв вiдповiдних 2-оксиметиленпохiдних 27, вивчена можливiсть використання TMSBr та TMSI в цiй реакцiї, а також використання F замiсть OTos в якостi нуклеофугу. (Схема 12)

Слiд зауважити, що дана реакцiя також вiдбувається стереоселективно з утворенням транс- продуктiв.

При вивченнi меж застосування реакцiї Кневенагеля по альдегiдам нами було помiчено, що використання орто- диалкiламiноальдегiдiв 29 з найбiльш активними СН-кислотними субстратами 2, 4, веде до утворення сумiшi бензилiденового продукту типу 30 та продукту циклiзацiї шляхом Т-амiноефекту типу 31. Оптимальнi умови для отримання виключно полiциклiчних продуктiв типу 31 були нами винайденi: нагрiвання реакцiйної сумiшi в pressure tube в DMF в присутностi 3-х еквiвалентiв Me₃ SiCl при 100 ^о

Маючи зручну методику проведення Т-реакцiї за допомогою ТМСХ, ми вирiшили визначити межi застосування нашого методу. Для цiєї мети в якостi вихiдних альдегiдiв ми вирiшили використати орто- N-диалкiламiнозамiщенi бензальдегiди 29(1-4), 4-пiразолкарбальдегiди 29(5,6) та 3-хiнолiнкарбальдегiди 29(7,8). (Малюнок 3)

Отримана синтетична процедура дозволила розширити межi Т-ефекту порiвняно з вiдомими ранiше методами його активацiї. Так нам вперше вдалося провести Т-гетероциклiзацiю з речовинами 4(3,11,16), також вперше вдалося використати в нiй N-незамiщений цiанметилбензiмiдазол 4(2). Зручнiсть та можливiсть проведення як one-pot Т-реакцiї в присутностi ТМСХ дозволила використати її з монозамiщеними тiобарбiтуровими кислотами 12(18), гомофталiмiдами 12(21,22) та пiразолонами 12(23), отримання вiдповiдних бензилiденових похiдних яких дуже ускладнене.

Дуже цiкавою виглядала спроба використання TMSCl для Т-реакцiї орто- N-диалкiламiноанiлiв з альдегiдами. (Схема 15)

Оптимальною методикою для проведення реакцiї в даному випадку виявилося: 2-ох годинне нагрiвання сумiшi орто- N-диалкiламiноанiлiну 38 з альдегiдом 1 в Py в присутностi 3-х еквiвалентiв Me₃ SiCl. На нашу думку основною перевагою Py порiвняно з iншими розчинниками є найбiльш повне та швидке зв’язування HCl, що утворюється при конденсуючiй дiї ТМСХ. Також слiд зауважити, що при використаннi в якостi диалкiламiногрупи 6-ти членних циклiчних амiнiв (пiпiридин 38(7), морфолiн 38(8)) Т-ефекту не вiдбувається та утворюються звичайнi азометини 40.

Триметилхлорсилан – конденсуючий реагент в реакцiях гетероциклiзацiї карбонiльних сполук з амiнами, що мiстять в орто- положеннi амiно-, тiо- або гiдроксигрупу.

Нами була розроблена препаративна методика синтезу бензiмiдазолiв виходячи з альдегiдiв 1 (Малюнок 6) та орто- фенiлендиамiнiв 43 (Малюнок 7) придатна для паралельного синтезу комбiнаторних бiблiотек.

Оптимальнi реакцiйнi умови – нагрiвання вихiдних речовин у спiввiдношеннi 1:1 в розчинi DMF протягом 2-х годин на водянiй банi в присутностi 2-х еквiвалентiв ТМСХ – ведуть до утворення цiльових бензiмiдазолiв 46 з високими препаративними виходами. (Схема 16)

орто- фенiлендиамiв 43 орто- тiо- (48) та орто

Виявилося, що орто- тiоанiлiни 48 ведуть себе в нашiй системi повнiстю аналогiчно до орто- фенiлендиамiнiв 43. Навпаки, орто- гiдрокси-анiлiни 49 взагалi не утворюють бензоксазолiв 51, реакцiя зупиняється на стадiї утворення азометинiв 52 i не йде далi нi при бiльш тривалому нагрiваннi, нi при спробi її проведення за бiльш жорстких умов.

Розроблений вище пiдхiд був нами використаний для синтезу iнших сполук, що мiстили у своєму складi iмiдазольний фрагмент. (Схема 18)

За нашим методом вперше було синтезовано бiблiотеку N-замiщених ксантинiв 60 виходячи з альдегiдiв 1 i моно N-замiщених диамiноурацилiв 59.

ВИСНОВКИ

Розроблена нова методологiя використання Me₃ SiCl, як конденсуючого агенту для активацiї карбонiльних сполук, придатна до використання в паралельному синтезi для отримання комбiнаторних бiблiотек.

Винайденi технологiчнi можливостi використання TMSCl при пiдвищенiй температурi (до 100 єС), завдяки чому вдалося значно розширити коло субстратiв, що можуть активуватися цим реагентом.

Розроблена методика для проведення реакцiї Кневенагеля в системi DMF/TMSCl з достатньо широкими межами застосування як по альдегiдам, так i по метилен активним сполукам придатна до використання в паралельному синтезi.

Розроблена нова методика отримання гетарилгалоїдвiнiлiв, що виявилася придатною для паралельного синтезу та дозволила синтезувати бiблiотеку нових представникiв цього класу сполук.

Розроблена принципово нова одностадiйна процедура для проведення реакцiй з Т-амiноефектом на основi орто-

Розроблена принципово нова одностадiйна процедура для проведення реакцiй з Т-амiноефектом на основi орто-

Розроблено новi умови для проведення паралельного синтезу бензiмiдазолiв, виходячи з альдегiдiв та орто- фенiлендиамiнiв, значно розширенi межi застосування цiєї реакцiї, що дозволило використовувати в нiй в якостi субстратiв гетероциклiчнi аналоги фенiлендиамiнiв та привело до отримання бiблiотек пуринiв та ксантинiв.

1. Ryabukhin S. V., Plaskon A. S., Tverdokhlebov A. V., Tolmachev A. A. 2-Benzothiazolemethanol As Precursor Of 2-Aryl-1-(2-benzo-thiazolyl)-1-ethanones // Synth. Commun., 2004; 34, 1483-1487. (Особистий внесок: постановка задачi дослiдження, синтез описаних речовин, iнтерпретацiя спектральних даних).

2. Ryabukhin S. V., Plaskon A. S., Volochnyuk D. M., Tolmachev A. A. Synthesis of Fused Imidazoles and Benzothiazoles from (Hetero)Aromatic orthoortho -Aminothiophenol and Aldehydes Promoted by Chlorotrimethylsilane // Synthesis, 2006, 21, 3715-3726. (Особистий внесок: постановка задачi дослiдження, розробка синтетичної процедури, синтез описаних речовин, iнтерпретацiя спектральних даних, визначення меж застосування).

задачi дослiдження, синтез описаних сполук та iнтерпретацiя спектральних даних, формулювання висновкiв).

4. Ryabukhin S. V., Plaskon A. S., Volochnyuk D. M., Shivanyuk A. N., Tolmachev A. A. One-Pot Synthesis of 2,3-Dihydro-1H -benzimidazoles // J. Org. Chem., 2007, 19, 7417-7419. (Особистий внесок: постановка задачi дослiдження, синтез описаних сполук та iнтерпретацiя спектральних даних, формулювання висновкiв).

постановка задачi дослiдження, синтез описаних сполук та iнтерпретацiя спектральних даних, формулювання висновкiв).

6. Ryabukhin S. V., Plaskon A. S., Volochnyuk D. M., Pipko S. E., Shivanyuk A. N., Tolmachev A. A. Combinatorial Knoevenagel Reactions // J. Сomb. Сhem., 2007, 9, 1073-1078. (Особистий внесок: постановка задачi дослiдження, синтез описаних сполук та iнтерпретацiя спектральних даних, формулювання висновкiв).

7. Томачов А. О., Рябухiн С. В., Пласконь А. С. Застосування триалкiл-силiлгалогенiду, як конденсуючого агенту в реакцiях з Т-амiноефектом // Патент України, 17867U, 2006. (Особистий внесок: постановка задачi дослiдження, синтез описаних сполук та iнтерпретацiя спектральних даних, формулювання висновкiв).

8. Волочнюк Д. М., Толмачев А. А., Рябухин С. В., Вовк М. В. Электрофильная функционализация аминопроизводных p-избыточных гетероциклов. // ХХ Українська конференцiя з органiчної хiмiї, присвячена 75-рiччю з дня народження акад. О. В. Богатського, м. Одеса, 20-24 вересня 2004, c. 24

9. Рябухин С. В., Пласконь А. С., Волочнюк Д. М., Толмачев А. А. Триметилхлорсилан как удобный конденсирующий агент в различных реакциях Т-аминоэффекта. // ХХ Українська конференцiя з органiчної хiмiї, присвячена 75-рiччю з дня народження акад. О. В. Богатського, м. Одеса, 20-24 вересня 2004, c. 322.

посвященная 90-летию со дня рождения проф. А. Н. Коста “КОСТ-2005” Москва, Россия, 17-21 октября 2005, П 28, с. 36.

11. Volochnyuk D. M., Ryabukhin S. V., Vovk M. V., Tolmachev A. A. Aminoheterocycles – convenient building blocks for synthesis of different objets for medicinal chemistry // International Symposium on Chemistry, Biology & Medicine CBM-06, Cyprus, May 28-June 01, 2006, P 109.

12. Ryabukhin S. V., Plaskon A. S., Ostapchuk E. N., Volochnyuk D. M., Tolmachev A. A. Chlorotrimethylsilane – a promising reagent in condensation and heterocyclizations // International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH - 2006, Kharkiv, October 2-6, 2006, p. 20.

13. Ryabukhin S. V., Plaskon A. S., Volochnyuk D. M., Tolmachev A. A. The synthesis of fused imidazoles and benzthiazoles from (hetero)aromatic ortho- diamines or aminothiophenole and aldehydes // International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH - 2006, Kharkiv, October 2-6, 2006, p. 171.

14. Ryabukhin S. V., Plaskon A. S., Volochnyuk D. M., Tolmachev A. A. Hetarylmethanolos as precursors for synthesis of 2-aryl-1-hetarilethanones // International Conference Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles CNCH - 2006, Kharkiv, October 2-6, 2006, p. 174.

15. Ryabukhin S. V., Plaskon A. S., Tverdokhlebov A. V., Volochnyuk D. M., Tolmachev A. A. Hetarylmethanolos as precursors for synthesis of 2-aryl-1-hetarуlethanones // 4^th International Chemistry Conference Toulouse-Kiev, Toulouse, France, 6-8 June 2007, р. 74.

АНОТАЦІЯ

Рябухiн С. В. Триметилхлорсилан – перспективний конденсуючий реагент в реакцiях за участю карбонiльних сполук. – Рукопис.

Дисертацiя на здобуття наукового ступеня кандидата хiмiчних наук за спецiальнiстю 02. 00. 03 – органiчна хiмiя. Київський нацiональний унiверситет iменi Тараса Шевченка, хiмiчний факультет, Київ, 2008.

Дисертацiя присвячена вивченню конденсуючої та водовiднiмаючої дiї триметилхлорсилану в реакцiях за участю карбонiльних сполук та розробцi ефективних методик проведення конденсацiй та гетероциклiзацiй на його основi придатних до паралельного синтезу комбiнаторних бiблiотек.

З урахуванням отриманих при оптимiзацiї методики результатiв винайдено, що найбiльш ефективними умовами для конденсацiї карбонiльних сполук з утворенням С-С зв’язку та в реакцiях гетероциклiзацiї є система Me₃ SiCl/DMF, а у разi утворення C-N зв’язку – Me₃ SiCl/Py. Винайдена технологiчна можливiсть проведення цих реакцiй при пiдвищенiй температурi (до 100 єС). Встановлено границi використання нашого методу в реакцiї Кневенагеля. Запропоновано новий одностадiйний пiдхiд до реакцiй з Т-амiноефектом. Розроблена нова методика синтезу бензiмiдазолiв виходячи з альдегiдiв та орто- фенiлендиамiнiв i встановленi межi її використання.

Ключовi слова: карбонiльнi сполуки, метилен активнi сполуки, триметилсилiлхлорид, конденсуючий реагент, реакцiя Кневенагеля, паралельний синтез, гетороциклiзацiя.

АННОТАЦИЯ

2008.

Диссертация посвящена изучению конденсирующего и водоотнима-ющего действия триметилхлорсилана в реакциях с участием карбонильных соединений и разработке эффективных методик проведения конденсаций и гетероциклизаций на его основе пригодных для использования в параллельном синтезе комбинаторных библиотек.

Учитывая полученные при оптимизации методики результаты, найдено, что наиболее эффективными условиями для конденсации карбонильных соединений с образованием С-С связи и в реакциях гетероциклизации является система Me₃₃ SiCl/Py. Найдена технологическая возможность проведения этих реакций при повышенной температуре (до 100 єС). Исследованы и установлены границы применения нашего метода в реакции Кневенагеля как по альдегидам, так и по метилен активным компонентам. Благодаря этому разработаны удобные методики для получения стирилов исходя из метилгетероциклов и альдегидов. В процессе установления границ применения найдено несколько новых объектов, которые могли бы использоваться как субстраты в реакции Кневенагеля. Среди них особого внимания заслуживают 2-оксиметилгетероциклы и 2-хлорметилгетероциклы, использование которых открыло удобный прямой синтетический путь к гетарилбензилкетонам и гетарилхлорвинилам соответственно. Также разработан удобный препаративный метод получения гетарилгалоген-винилов исходя из тозилпроизводных 2-оксиметилгетероциклов.

Было показано, что система Me₃ SiCl/DMF позволяет препаративно проводить превращение (гетеро) ароматических орто- диалкиламино-альдегидов в конденсированные тетрагидропиридины в 1 стадию. Показано, что реакция проходит как тандем: коденсация Кневенагеля – Т-реакция, установлена роль триметихлорсилана в этом превращении. Было найдено, что орто- диалкиламиноанилины в реакции с альдегидами в системе Me₃ SiCl/Py образуют соответствующие дигидробензимидазолы, что является редким примером Т-аминоэффекта с образованием 5-ти членных гетероциклов. Показано, что азометин не является интермедиатом в данном превращении.

Разработана новая методика синтеза бензимидазолов исходя из альдегидов и орто- фенилендиаминов. Установлены границы ее применения и показана возможность использования в ней орто- тиоанилинов и разнообразных гетероциклических орто- диаминов, среди которых следует выделить моно N-замещенные орто- диаминоурацилы, соответствующие N-замещенные ксантины на основе которых, получены таким путем впервые.

Ключевые слова: карбонильные соединения, метилен активные соединения, триметилсилилхлорид, конденсирующий агент, реакция Кневенагеля, параллельный синтез, гетероциклизация.

SUMMARY

The dissertation deals with studies of condensing and water scavenging capability of chlorotrimethylsilane in reactions of carbonyl compounds. The new highly efficient methods for condensations and heterocyclizations can be applied for parallel synthesis of combinatorial libraries.

The optimization studies revealed that the use of Me₃ SiCl in DMF insures the most efficient outcome for the condensation of carbonyl compounds leading to the formation of C-C bonds and in the heterocyclization reactions. In the case of the formation of C-N bond Me₃ SiCl in pyridine was proved the most efficient condensation agent. The technology was developed to carry out the condensation reactions at elevated temperatures (up to 100 ^o C). Systematic studies revealed the scope and limitations of the combinatorial Knoevenagel procedure. Novel methodology of one-step T-effect reactions proposed. New methods for the synthesis of benzimidazoles from aldehydes and ortho-

Key words: carbonyl compounds, methylene active compounds, chlorotrimethylsilane, condensing agent, Knoevenagel reaction, parallel synthesis, heterocyclization.